那時輝元還遇到了個大麻煩。由於武田勝賴在長筱之戰中的敗北（敗于織田軍）與1578年 "越後之龍"上杉謙信的去世，都使得信長可以更專注於同毛利軍的對戰上，他派遣了兩支 具有相當規模的軍隊向西挺進中國地區。其中羽柴秀吉率軍朝有武裝抵抗的南部地區行進 ，而明智光秀軍則移向北部的山陰地道區。但整個進程可以說相當的緩慢。此時位於備前 的宇喜多家突然叛變，儘管如此還是有一些毛利家忠實的擁護者在進行英勇地抵抗：別所 長治死守位於播磨的三木城直至1580年，還有鳥取城（因幡國）守將吉川元經率部抵抗 200餘日。可是在全城饑餓的邊緣，兩個城堡終於投降了。 　　1578年羽柴秀吉佔領了播磨的上月城，並將其獻與了那個由名將山中鹿介所支持的尼 子家後裔--尼子勝久。後者企圖以此在出雲重建已滅亡的尼子一族。也許僅僅是受到了上 月城進駐新主人的刺激，輝元差遣他的叔叔去重奪上月城。他們的確成功了，因而尼子與 山中二人都在事後被斬。毛利輝元既不是如他祖父那般的領袖，也不具備像傳聞中他父親 一般的人格魅力。他雖然繼承了祖父元就那超群的領導才能，卻不能聰明而機敏的去運用 它。 　　然而1582年毛利氏的戰敗似乎是無法避免的：羽柴秀吉全軍包圍了備中的高松城。儘 管城主清水宗治（原三村家臣）堅決抵抗，但假如在這裏全線失陷的話，那麼將導致通往 備後的門戶被打開，而再後方就是毛利家的本土了。在過去的六年裏輝元還從未遇到一個 能夠在自家領土內公然挑戰的侵略者，因此這次迫使他準備堅決抵抗到底。 　　秀吉深知高松城是塊難啃的骨頭，如果此役失利那麼毛利家將會佔有巨大的優勢，於 是他決定趁早採取奇謀。有趣的是高松城的附近不遠處就有一條河流，秀吉便借助地利上 的優勢成功水淹了高松城，使其變成一個四面環水的孤島。此時輝元雖已調軍支持前線， 但卻躊躇於是否直接攻擊秀吉的部隊（而貽誤了戰機）。城主清水從己方利益出發，向秀 吉提議不要傷害城中其他民眾，表示在率眾投降後剖腹以示自己的效忠。在這危急的關頭 ，命運奇跡般地介入了其中，或者可以說成是偏向了毛利一方。 明智光秀在本能寺之變後，立刻派密使去向毛利氏報告。沒想到這密使在暗夜中迷失方向 ，致使密信（即信長死於光秀之手）被羽柴秀吉所截獲（此時正好是本能寺之變的第二天 ）。秀吉深知這條消息的重要性，不敢輕易張揚。於是他立即同毛利舉行和談，提出除伯 耆，美作與備中三地外，其餘地區皆歸屬毛利（備前為宇喜多家所有）。也許出自于對秀 吉寬大的深信不疑，輝元應允了條件並允許秀吉在其他勢力行動前迅速返回領地，討伐明 智光秀的叛軍。 -- 遠山金四郎 「如果有辦法把我阿金身上的櫻花刺青打落，那就試試看！」 「還記得夜裡的櫻花嘛????」 「喂……！你跟你們那群惡黨大概沒有賞花的雅興吧！？ 真是可惜了在春夜散開的櫻花！這片在我背上盛開四散的遠山櫻…… 喂！你可不要說從沒看過！！」 「混帳東西! 你不認得我也該認得我背上的櫻吹雪吧!」 --

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