簡單回幾個有關 anti-tumor drug design 的問題 (Ha~ 看在版主是學長的 面子上...^^||b ): 由小而大來講: 1. Tumorogenesis, 已經有好幾個不同的理論；成"理論"的一套在漫長的 基礎研究過程當中已經建立起許多 signal transduction pathway, 當中 有非常多牽涉到 protein phosphorylation/de-phosphorylation. 有些 做藥物設計的就會根據這些 key enzyme (mostly, tyrosine kinase; receptor type or not) 來進行藥物設計。當中的 Tyr. kinase inhibitor 大概是這五年來 anti-cancer drug 最火紅的一塊領域。 另外有一套抗癌症的機制是 anti-angiogenesis; 當中也涉及到一些 angiogenesis pathway, 也有人針對其中某些 key enzyme 去設計藥物。 此外，近幾年來還有發現 Histone acetylation/de-acetylation (by histone acetyltransferase and histone deacetylase respectively) 的 signal 似乎也會影響 tumor cell, 因此也有人針對此一機制做藥物 設計。 大多數而言，許多的 anti-tumor 藥物設計很多都是從既有的基礎出發； 可能是天然萃取物，可能是細菌分泌物，可能是 ... 有太多太多可能； 在進行 anti-tumor screening 發現有活性之後，medicinal chemists 再根據這些化合物進行各式各樣的結構修飾，來符合某些需求，或是增加 活性，或是降低毒性，總之臨床藥物的設計有很多很多很多不同的要求。 2. Drug delivery in anti-cancer drug: Tumor cell 和 normal cell 在許多 protein 表現上面會有差異；除了 上述的 signal transduction related protein，還有許多 enzyme 在 tumor cell 當中的表現要比 normal cell 多很多. for ex: 有個enzyme (糟~ 我忘了名字) 專門負責把 glycoside 的 glycosidic bond 切斷； 這個 enzyme 在 tumor cell 的表現量是 normal cell 的約一千倍； 因此，medicinal chemists 就可以設計在化合物的結構上接上一個容易 被切斷的 glucose (同時要設計: 接上 glucose 沒有活性，一被切掉就 有活性.) 這樣當藥物到達 tumor cell 的時候，glucose 一被切斷， 原本的 compound 就開始發揮活性，而相對的在 normal cell 當中就 不容易發揮他的活性，由此就可以達到 selective cytotoxicity. 3. 有關 Toxicity: Tumor cell 和 normal cell, generally very similar. 而 anti-cancer drug 和過去的藥物很大的不同是他"必須"要 KILL cells. 以往的化療 副作用非常的大；原因就在於過去的藥物設計的重點在 "cytotoxicity"， 比較少去考慮 "Selectivity"。現在的藥物 (for ex: Sutent, Iressa) 的 selectivity 比過去好的很多 (也貴上不少...^^||b)。同樣現在的 anti-cancer drug design, 很重要的一環就在於 "Selective cytotoxicity"。 先跳開一下: 所有的藥物都有一個"最低有效濃度"跟"最高容許濃度"， 中間的濃度差就稱為 Threapeutic window. 低於最低濃度，無效； 高過最高容許濃度，會產生嚴重的副作用。 Anti-cancer drug 基本上都是 cytotoxic agents, 所以他最容易觀察到 的副作用就是病患體重減輕。依此原理，在設計實驗檢測毒性的時候，會 採取不同劑量 (有效濃度一直到很高的濃度) 對老鼠給藥，看到什麼程度 老鼠的體重開始迅速降低，或甚至出現休克致死亡的現象。 另外在 in vitro assay 的部份也有計算 "selective cytotoxicity" 簡單的說，就是計算 cell growth inhibition (IC50)； IC50 for normal cell/IC50 for tumor cell出來的倍率就是selectivity. 4. 有關藥物的給藥方式: 如果只是一般實驗操作，比較常使用的是 local injection, 或是 i.v. 因為比較單純。Oral 還要考慮到吸收的問題， 相對而言複雜很多。 (當一個化合物的生物有效性 BA 只有 10% or less， 如果堅持要用 oral, 那實驗就很難做下去了...^^||b) 5. 有關於藥物服用 (oral or i.v.): 不同給藥的方式對於血液中會出現的藥物濃度，或是 target tissue 中會出現的濃度，這個問題可以開一個一學期三學分的課...^^||b 去旁邊 找一個藥學系的學生問比較快~ :P (好啦~ 我承認我懶~ 改天再打~) 先這樣吧~ 有不足或有講錯的，還請大家多多指教。 --

※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc) ◆ From: 124.8.10.2