简单回几个有关 anti-tumor drug design 的问题 (Ha~ 看在版主是学长的 面子上...^^||b ): 由小而大来讲: 1. Tumorogenesis, 已经有好几个不同的理论；成"理论"的一套在漫长的 基础研究过程当中已经建立起许多 signal transduction pathway, 当中 有非常多牵涉到 protein phosphorylation/de-phosphorylation. 有些 做药物设计的就会根据这些 key enzyme (mostly, tyrosine kinase; receptor type or not) 来进行药物设计。当中的 Tyr. kinase inhibitor 大概是这五年来 anti-cancer drug 最火红的一块领域。 另外有一套抗癌症的机制是 anti-angiogenesis; 当中也涉及到一些 angiogenesis pathway, 也有人针对其中某些 key enzyme 去设计药物。 此外，近几年来还有发现 Histone acetylation/de-acetylation (by histone acetyltransferase and histone deacetylase respectively) 的 signal 似乎也会影响 tumor cell, 因此也有人针对此一机制做药物 设计。 大多数而言，许多的 anti-tumor 药物设计很多都是从既有的基础出发； 可能是天然萃取物，可能是细菌分泌物，可能是 ... 有太多太多可能； 在进行 anti-tumor screening 发现有活性之後，medicinal chemists 再根据这些化合物进行各式各样的结构修饰，来符合某些需求，或是增加 活性，或是降低毒性，总之临床药物的设计有很多很多很多不同的要求。 2. Drug delivery in anti-cancer drug: Tumor cell 和 normal cell 在许多 protein 表现上面会有差异；除了 上述的 signal transduction related protein，还有许多 enzyme 在 tumor cell 当中的表现要比 normal cell 多很多. for ex: 有个enzyme (糟~ 我忘了名字) 专门负责把 glycoside 的 glycosidic bond 切断； 这个 enzyme 在 tumor cell 的表现量是 normal cell 的约一千倍； 因此，medicinal chemists 就可以设计在化合物的结构上接上一个容易 被切断的 glucose (同时要设计: 接上 glucose 没有活性，一被切掉就 有活性.) 这样当药物到达 tumor cell 的时候，glucose 一被切断， 原本的 compound 就开始发挥活性，而相对的在 normal cell 当中就 不容易发挥他的活性，由此就可以达到 selective cytotoxicity. 3. 有关 Toxicity: Tumor cell 和 normal cell, generally very similar. 而 anti-cancer drug 和过去的药物很大的不同是他"必须"要 KILL cells. 以往的化疗 副作用非常的大；原因就在於过去的药物设计的重点在 "cytotoxicity"， 比较少去考虑 "Selectivity"。现在的药物 (for ex: Sutent, Iressa) 的 selectivity 比过去好的很多 (也贵上不少...^^||b)。同样现在的 anti-cancer drug design, 很重要的一环就在於 "Selective cytotoxicity"。 先跳开一下: 所有的药物都有一个"最低有效浓度"跟"最高容许浓度"， 中间的浓度差就称为 Threapeutic window. 低於最低浓度，无效； 高过最高容许浓度，会产生严重的副作用。 Anti-cancer drug 基本上都是 cytotoxic agents, 所以他最容易观察到 的副作用就是病患体重减轻。依此原理，在设计实验检测毒性的时候，会 采取不同剂量 (有效浓度一直到很高的浓度) 对老鼠给药，看到什麽程度 老鼠的体重开始迅速降低，或甚至出现休克致死亡的现象。 另外在 in vitro assay 的部份也有计算 "selective cytotoxicity" 简单的说，就是计算 cell growth inhibition (IC50)； IC50 for normal cell/IC50 for tumor cell出来的倍率就是selectivity. 4. 有关药物的给药方式: 如果只是一般实验操作，比较常使用的是 local injection, 或是 i.v. 因为比较单纯。Oral 还要考虑到吸收的问题， 相对而言复杂很多。 (当一个化合物的生物有效性 BA 只有 10% or less， 如果坚持要用 oral, 那实验就很难做下去了...^^||b) 5. 有关於药物服用 (oral or i.v.): 不同给药的方式对於血液中会出现的药物浓度，或是 target tissue 中会出现的浓度，这个问题可以开一个一学期三学分的课...^^||b 去旁边 找一个药学系的学生问比较快~ :P (好啦~ 我承认我懒~ 改天再打~) 先这样吧~ 有不足或有讲错的，还请大家多多指教。 --

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