※ [本文轉錄自 Gossiping 看板 #1Lf9o2nF ] 作者: jfsu (水精靈) 標題: Re: [問卦] 有沒有盤尼西林的八卦? 時間: Tue Jul 14 13:22:03 2015 ※ 引述《leon80148 (leon)》之銘言： : 小魯最近再看仁醫，看到了南方仁製作盤尼西林那集， : 真的覺得抗生素是醫學史上最偉大的發明。 : 讓人類可以來對抗微生物。 : 但小魯的好朋友大魯也跟南方仁一樣是醫師 : 他告訴小魯其實台灣已經好幾個月沒有"盤尼西林"了這個傳說中歷史悠久的藥物了 : 那前陣子小小魯肺炎住院的時候要打抗生素，有做傳說中的"盤尼西林測試" : 好像就是把藥物打到皮膚看有沒有過敏。既然這樣又是用什麼藥來做這個測試？ : 有沒有盤尼西林抗生素的八卦？ 哦～既然有人問卦，那我們就再聊「詳述」一次發現盤尼西林的歷史。 至於皮下測試什麼的，就不再詳述。 青黴素(Penicillin，中譯為「盤尼西林」)是人類使用的第一個抗生素，自發明 以來，挽救了數以百萬計的生命。亞歷山大‧弗萊明(Alexander Fleming)是第一位 發現青黴素的人，因而於1945年與弗洛里和柴恩共獲諾貝爾生理醫學獎。 在江戶時代（1603年～1867年）做出盤尼西林，讓梅毒治療不再是不可能的南方仁 (大澤隆夫飾)，因為神乎其技的醫術，名聲傳遍整個江戶，甚至還出現以他為名的 護身符。其實，真正做出盤尼西林是距今60~70年前左右的事，所以並不是傳說中 中歷史悠久的藥物。 今天讓你我先回到五十年前...。 假設，你身處戰場，被敵方狙擊手補了一槍，你倒在路旁，痛苦的你拼了命大喊： 「Medic！ Medic！　Medic！」 不遠處，一位甩著鋼盔扣，手臂上有著紅十字的醫護兵快速地朝你跑來。在他檢視完 傷口後，拿起水壺沖一沖，再從急救袋中拿出一小包白色粉末，倒在你的傷口上， 最後用繃帶包一包，拍拍你的肩膀，露出潔白的牙齒笑著說 「Hi~Buddy！你會沒事的！等會就可以下去領便當。」 果然，你被抬上擔架後送。過沒幾天，傷口因細菌感染，開始化膿流湯，全身發燒， 伴隨不自主的抽蓄。持續地，病菌侵襲著你全身。某天一早，你睜開眼睛，周圍一片 光亮有如置身在溫暖與幸福的光芒，眼前一位穿著潔白衣服的人正對你微笑著， 見到此景你不禁大喊： 「護士！快叫醫生一起出來看上帝！」 的確，你是已經見到上帝。細菌侵入腦下垂，沒得救了。 第一次世界大戰時，有很多軍人與平民就是死於細菌感染。醫院，甚至是戰場上， 那一包包的白色粉末就是當時最普遍的消炎藥物，磺胺。但是這種藥會大量地殺死 人體的白血球，病人的抵抗力反而變弱，更加速了死神的召喚。正所謂： 「殺人三千，自損一萬。」 再回到一開始的話題。20世紀有兩大重大的科學發明，一個是終極的殺人武器，另一個是 救人濟世的靈藥。前者就是會讓人口數少個數10萬的原子彈，後者可以使人類的壽命平均 增加10年的抗生素。 亞歷山大‧弗萊明（Alexander Fleming，1881/08/06~1955/03/11），蘇格蘭化學家 霍華德‧弗洛里（Howard Walter Florey, Baron Florey，1898/09/24~1968/02/21 　　　　　　　　　出生於澳大利亞的藥理學家。 恩斯特‧伯利斯‧柴恩（Ernst Boris Chain，1906/06/19~1979/08/12）是一位出生於德 　　　　　　　　　國的英國生物化學家。 弗萊明於1881年出生於一個農夫家庭，生活清苦。自幼在鄉間長大的他，經常奔跑於 丘陵沼澤間，與大自然親近，因此養成了敏銳觀察的習慣。七歲時，父親逝世，只能 靠著母親勉強撐起一家的收入，生活更加艱困。雖然如此，他的母親仍是非常重視他 的教育，在他10 歲時，母親送他到附近一所學校就讀。小弗萊明每日步行約7公里的 路程上下學，不管是寒冷的冬天還是酷熱的夏天。雖然他的求學過程相當辛苦，但是 他的成績始終名列前茅，獲獎無數。 弗萊明在完成學校教育後，便前往倫敦依附他的大哥，開始尋求發展。起初，他在一家 船運公司工作。他認真負責，表現良好，不過他並不喜歡這份工作，但為了生活， 也只好在這職務上平凡地度過了四年的時間。 在20歲那一年，弗萊明從舅舅那繼承一筆為數不多的遺產，在大哥的鼓勵之下，他決定 利用這筆錢來學醫。當年，他參加並通過了聖瑪莉醫學院的入學考試。 在求學期間，弗萊明像是吃了撒尿牛丸般幾乎每科考試都拿一百分，成績名列前茅。 他不僅對學問的追求有旺盛的企圖心，還為了克服個性內向的問題，參加了許多社團， 如戲劇社、射擊隊等。 1906年，他以優秀的成績畢業，並進入了疫苗治療學家萊特爵士所主持的預防接種站 工作。就是在這裡，弗萊明完成了許多重要的實驗與發現。二年之後，他更以一篇 《急性細菌性感染》的論文，榮獲倫敦大學的金質獎章與聖瑪麗醫學院頒發的獎牌。 1909 年，弗萊明通過了英國皇家外科學會的考試，成為該會的正式會員。只不過， 弗萊明終其一生，並未以外科為專業，而是將心力傾注在研究上。 萊特認為疫苗對於疾病的治療具有良好的作用，投入不少的精神從事這方面的研究工作。 弗萊明在進入到萊特的研究小組後，很快地成為一名即戰力的成員。他不僅發明了一些 新的實驗方法並製作了測試的儀器，而且還成了使用以砒霜為基礎的藥物－砷凡納明 （Salvarsan 606）進行臨床治療梅毒的專家，他的同事與被他治療過的病人還戲稱他 為「606 大兵」！ 不過，就當他磨刀霍霍正準備朝向傳染病領域殺出一條血路時，第一次世界大戰爆發了。 弗萊明以中尉醫官的身份加入英國皇家陸軍醫療隊，被派往法國，隸屬上校萊特指揮， 一起在戰地醫院服務。在那裡弗萊明看到很多傷兵受細菌感染、化膿而死去，即使在 手術進行前作了消毒滅菌，還是無法挽救他們的性命。於是他從病患的傷口分離、培養 與鑑定這些致命的細菌，並發現當時治療所使用抗菌劑是有毒的！為此他改善了評估 抗菌劑的試驗方法，並成功地防止了傷口遭到細菌感染。 戰爭結束之後，弗萊明又回到了聖瑪莉醫院。他下定決心，要尋找一種有效的藥物來 治療人類的細菌性感染疾病。於是，他設立了一個簡陋的實驗室，開始了抗菌方面 的研究。 1921年，弗萊明發現了「溶菌酶」，顧名思義，那是一種存在於動植物組織中，能夠 溶解病菌的生物酶。當時，他正在做一項生物抗菌實驗。患了感冒的他無意中對著裝 細菌的培養皿打了一個噴嚏；後來他注意到，在培養皿內，沾有鼻涕的地方竟然沒有 細菌生成。他再進一步發現，自己的鼻涕中存在一種可以溶解細菌的物質，並把它命名 為「溶菌酶」。他以為這種在體液和身體組織中找到的可溶解細菌的物質可能就是獲得 有效天然抗菌劑的關鍵，甚至可以製成疫苗或是藥物。然而，他很快就對此喪失了興趣， 因為這種溶菌酶只對無害的微生物起作用，但在較頑強的細菌方面幾乎無用武之地。 此次的失敗固然可惜，但對從中獲得的經驗卻為弗萊明悄悄地打開了青黴素的大門。 由於他傑出的的研究成果，萊特於 1922 年提名他成為英國皇家學會的會員，可惜 並沒有成功。 1928 年9月，弗萊明一腳踏進實驗室，看見恆溫箱的箱門敞開，內心暗叫一聲「不好」。 原來幾個星期前，他外出休假，臨走前忘了把放培養皿的恆溫箱關緊，就這樣正對著 窗檯。由於他在實驗室裡培養大量的細菌來作為實驗之用，對於自己的粗心大意， 他只能搖搖頭苦笑。（有玩過細菌培養的人都知道，那是一項很無聊的事。將菌種放在 培養皿中，然後餵它幾滴培養液，慢慢觀察它的成長型態。好比你喝把剩下的珍珠奶茶 置於空氣中，裡面的粉圓會隨著天數慢慢變大，好像在養珠一樣。） 不過，依例他還是準備取出培養皿中的葡萄球菌觀察。正當他拿起工具時，眼睛往 培養皿一瞄，果然看到培養皿上的菌種少了很多，心想可能是這是從窗子外頭，隨風 飄進來一些雜質，汙染了培養皿。他嘆了口氣，拿到垃圾桶旁準備倒掉，並重新培養。 望著手上的培養皿好一會兒，他愣了一下，旋即把培養皿重新放回到顯微鏡下，這一看， 可不得了。一叢綠色的不知名黴菌正吞噬著葡萄球菌，一點一點地擴散勢力範圍。 在這種綠色菌落的四周並沒有任何細菌生長，形成一個明顯的生長抑制圈！他恍然大悟： 「從窗外掉進來的黴菌產生了某種化學物質，分泌到培養皿裡，抑制了細菌的生長， 或許有殺菌的作用！」 為了能確定他的假設，他找來其他種類的桿菌、球菌來測試，實驗結果發現，在某種 比例下，幾乎可以讓這些細菌被黴菌吃光。他把這種黴菌（後來命名為青黴菌）分離 出來加以培養，並發現培養後的汁液中含有一種可以殺死細菌的物質，他把這種 殺菌物質稱為「青黴素」。這個弗萊明真是個人才！ ps.他將這個現象發表在1929年的英國實驗病理學期刊。這篇不到20頁的論文複本在 1984年3月、一家倫敦著名的拍賣行內，以二千英鎊的高價被買走。這是後話。 只是這種青黴素有個極需克服的難關。這天他到醫學院發表演說，演講台上的他滔滔 不停地說明青黴素的功用，突然間，在場的一位人士舉手發問：「請問你手上有沒有 青黴素用於人體臨床實驗的結果呢？」只見弗萊明嬌喘一聲倒在演講台裡，嗯，不是啦， 他揮揮額頭上的汗水，結結巴巴地不知如何繼續下去。 重點來了，今天如果是人體需要這樣的臨床實驗，那你總不能把青黴素直接注射到體內。 如何提煉純化的青黴素就成了弗萊明眼前最需要解決的問題。不過，當時的弗萊明缺乏 這項關鍵的技術，使他無法繼續進行研究，加上磺胺類藥物的出現，人們普遍對青黴素 的報告不感興趣。 在整整十年之後，純化的接力棒才由三位老兄的手上開始傳遞下去。1939年，一位名叫 柴恩的化學家與希特利從牛津大學的病理學家弗洛里那取得了一些青黴菌的樣本，並 對應著十年前弗萊明發表的那篇文章，又開始搞起純化實驗。值得一提的是，他甚至 不曉得弗萊明是否仍然在世（這就好比我們讀十幾年前的論文時，常會認為作者已經 入土多年了）。 直到隔年冬天，他們才提煉出些許的青黴素，純度連1%不到，（拜託，豆漿都有90%的 含鈣量），但仍直接注射在白老鼠 身(對照組注射肺炎球菌但不給予青黴素，實驗組則是有)。過幾天，實驗組的老鼠還 活蹦亂跳，但對照組的卻掛了。他們算了算，要提煉出能用於人體治療的藥相當於需用 掉差不多是裝滿一個「載卡多」貨車的培養液。 1940年八月，弗洛里與柴恩、希特利這三個人共同發表了第一篇青黴素動物實驗的文章。 沒多久，弗萊明便打電話給弗洛里，要求前往拜訪。只是當他們一接起電話，聽到對方 是弗萊明，便快樂地歡呼：「上帝真好！我以為你已死了呢！」 該年的九月某一天早上，穿著正式的弗萊明從倫敦來到牛津。 弗萊明沒好氣地說：「我是來看看，你們把『我的』青黴素做了些什麼事。」 明眼人一聽，就知道是先來嗆聲的，起毛雞就不舒服。 弗洛里笑著回答：「青你老木！」 「就說我是來看看的，不要一直提人家的老木。」弗萊明反駁道 「我還青你老木的老木！」弗洛里大吼。 當然啦，弗洛里是不會這樣講的，那只是他心中的OS。雖然如此，弗洛里仍詳細地介紹 了每項工作的細節，並送了一些純化的樣本讓弗萊明帶回去。弗萊明除了提出一些問題 外，幾乎沒有說話，也沒有任何的道賀之詞。 返回倫敦後，弗萊明測試了弗洛里團隊分離的青黴素，發現含量比他之前所得出的都高。 該年十一月，弗萊明寫信給弗洛里：「只有靠貴團隊將其中有效成分純化，並進行合成， 青黴素是才能出頭天！」 在發展青黴素的頭兩年，發生了一件事，雖然證實了青黴素於人體應用的可行性，但 由於缺少大量生產及純化的設備及經費，常有治療中途無藥可用的窘況，只能說是 慘澹經營。 ============== 以下請愛用弗洛里(金城武 飾)發音。 ----- 他，弗洛里，英國牛津大學病理學家。 他說，那天從病房裡走出來，病人已經死了。 ----- 「救活了沒？」一位穿著筆直西裝的男人問道，那個人沒有理會。 那個人蹲在角落，蜷縮著；這是怎麼一回事，男人心想。 男人彎了腰，直視著他：「我們去外面談談好嗎？」 那個人回頭望了下病人，眼淚一時無法宣洩哭了出來。 男人靜靜地看著那個人，像是鼓勵般地拍拍他的肩膀：「沒關係，至少你盡力了…」 「這藥…太少了」那個人滿臉淚水地從嘴裡擠出幾個字。 「我可以救活他的。前幾天，他還跟我有說有笑的，但是就在昨天…我…我…」 那個人哭著說話，眼淚鼻涕直流，令人鼻酸。 你是說，你改用青黴素？」 他拳頭握緊，帶著些微的不滿：「你看到了嗎？原本意識不清的他，可以認人了； 燒也退了，臉也不太腫了…就只差一點點…」 「看著我的病人就這樣被死神…」他搖頭、他大哭，晃著手上的空盒子說： 「都沒了…都沒了啊啊啊！」 身穿西裝男人仍是拍了那個人的肩頭細聲說：「那不是你的錯。」 那個人抬起臉，滿臉淚痕。 搖頭說：「我…我……」 1941 年，這位倫敦警察因為刮鬍子不慎刮傷臉部而遭到細菌感染引發敗血症。他的臉部 腫脹，發著高燒，奄奄一息地躺在醫院的病床上。他的醫生也曾嘗試用磺胺類藥物進行治 療，但是沒有效果。 眼看這位病人就快要死了，弗洛里與柴恩決定把剛自實驗室純化出來的青黴素注射到他 體內。經過幾五天的治療後，病情改善了，可惜所有的青黴素都已經用完了，病情因此 再度惡化，最後不幸去世。這次失敗的經驗使他們了解到，青黴素的確發揮了功效， 必須準備足夠的劑量才行。 不久，青黴素再一次地進行了人體臨床實驗。這次是針對一名 15 歲罹患壞疽而瀕臨 死亡的男孩。鑑於上一次的經驗，弗洛里準備了充足的青黴素，男孩終於痊癒出院， 接下來又有六位病人，也相繼從死亡邊緣被拯救回來。1942 年 8 月，弗萊明在聖瑪莉 醫院也親眼見識到他所發現的青黴素的神奇功效。他的一位朋友罹患腦膜炎而陷入昏迷。 他向弗洛里要來一批純化的青黴素，並遵照弗洛里的囑咐，小心控制劑量。用藥之後， 這位瀕死的病人在一個月後奇蹟式地完全康復。在他出院後，大力推薦這種新藥的功效 ，使得弗萊明馬上成了各家報社爭先恐後採訪的對象，青黴素也立刻變成新聞界的寵兒。 為了製造更多這種新藥，加上倫敦時值第二次世界大戰之際，弗洛里帶著希特利只好轉往 美國尋求支持。在洛克斐勒基金會自然科學處處長威佛的大力支持下，在一九四一年六月 離開英國。他們除了隨身攜帶青黴菌的樣本外，還將孢子灑在衣服上，萬一遭到任何意外 遺失了行李，至少還可以從衣服上取得菌種進行培養。 一到美國，就展開一連串的演說，從培養及分離青黴素講起，一路到動物實驗及人體 試驗。十天後，他與希特利就被安排前往美國農業部研究實驗室，藉由一種大型發酵槽 不斷地攪拌及打入空氣進行深槽培養，並利用玉米抽取澱粉後剩下的大量殘渣來培養 青黴菌，由原先的每毫升僅含四單位提升到 40 單位，足足提高十倍的產量！ 美國一些大學與藥廠也參與青黴素的生產研究，也有私人機構帶了幾隻皮卡丘來支援。 大家同心協力，終於克服萬難，在第二次世界大戰的末期，美國的月產量已高達六千 四百多億單位；其價格也從每百萬單位400美元降至6美元。之後，青黴素得以商業化 生產，成為人類有史以來第一個商業化成功的抗生素，也開啟了人類醫療史上的新紀元。 以目前的眼光來看，培養青黴菌是個C/P值很低的工作。只要決定出青黴素的化學結構， 人工合成將可能解決量產的問題；但問題來了，青黴素的分子量雖不大，但結構卻不單純 ，這個構想仍是失敗。直到1945年，牛津大學化學家霍奇金才以X光晶體攝影證實了由亞 伯拉罕及柴恩提出了青黴素的核心構造是三個碳及一個氮組成的內醯胺結構。 有一則茶餘飯後的故事，說弗萊明的父親曾救過還是兒童的邱吉爾。為報救命之恩，邱吉 爾的父親出錢供弗萊明上學。第二次世界大戰爆發時，英國首相的邱吉爾出訪非洲，旅途 中，不幸罹患肺炎。在經過佛萊明的青黴素的醫治之後，邱吉爾果真康復。事後邱吉爾向 弗萊明道謝，弗萊明回答說：「不用客氣，你的父親曾經救了我，現在該是我回報的時候 。」這件事後來從弗萊明給朋友的信件中證實，是個誤傳，救了邱吉爾一命的藥物是磺胺 而非青黴素。這個誤傳的原因極有可能是因為磺胺是德國拜耳實驗室發現的，但是當時德 、英交戰，英國政府不願意為敵宣傳，只好轉而宣稱是使用英國人發現的青黴素。 由於青黴素在戰場上挽救了無數的軍人生命，身為發現者的弗萊明在1943 年被選為英國 皇家學會的會員。1944 年他被冊封為爵士，獲頒皇家醫學會的金質獎章，還榮登了《時 代雜誌》的封面人物。 1945年，弗萊明、柴恩和弗洛里三人獲得了諾貝爾生理醫學獎。 事實上，由於第二次世界大戰的關係，諾貝爾獎停了三年。一九四四年，有風聲傳出該獎 即將恢復，並準備頒給盤尼西林的發現，但得獎者只有弗萊明一人。最後美國的學界及時 提供了正確的資訊，並強調弗洛里團隊的貢獻。不過，最後公佈的得獎安排，固然是比單 給弗萊明一人來得合理，但也還遺漏了貢獻不比柴恩少的希特利，造成另一種遺憾。牛津 病理學系主任的哈里斯（Henry Harris）曾說過：「沒有弗萊明，不會有柴恩；沒有柴恩 ，不會有弗洛里；沒有弗洛里，不會有希特利；沒有希特利，則不會有青黴素。」 1945 年 8 月，弗萊明訪問美國，總統羅斯福接見了他。有一次，他受邀到一個現代化的 實驗室演講。這個實驗室不僅光鮮亮麗，裡頭的儀器設備先進，還有當時不多見的中央空 調係統，整個實驗室一塵不染。 實驗室的負責人對弗萊明說：「當初您如果能在這樣的實驗室從事研究，一定可以有更多 的發現。」 弗萊明聽了只是淡淡地回答：「我想也是這樣，但是，肯定不會是青黴素。」 原來弗萊明當年的實驗室是很簡陋，但他並未因此氣餒沮喪，反而是非常認真做實驗。 直到這一天，有一個黴菌孢子從窗戶外頭掉進他的培養皿之中，正是這個機緣才使他 發現青黴素。而那些擁有豪華、先進、昂貴實驗室的人，也只能望塵莫及。 時間拉回到二次大戰之前，就在弗洛里致力於青黴素人體臨床實驗之際，對於青黴素的純 化有非常重要的貢獻的柴恩打算把其中的一些關鍵技術申請專利，但是卻遭到英國皇家學 會會長與醫學研究委員會祕書長的反對。弗洛里聽到之後，便與柴恩起了爭執。 弗洛里：「我以為，知識是由全人類所共享，青黴素的研究成果應該也是如此。」 柴 恩：「或許這想法不錯，但你不認為申請專利才是王道嗎？」 弗洛里：「自德國出生的你都是這麼務實嗎？」 柴 恩：「很抱歉，我只是相信眼前的事…。」 弗洛里：「是這樣嗎？其實，我不相信專利這東西。」 柴恩不解地問：「那你信什麼？」 我說，我姓弗，fly的弗，牛腩弗的弗，牛津大學扛霸子。 就這樣，只要有人因專利而得利，友情與科學也是敵不過商業利益的侵蝕，更擋不住 現實的殘酷。當初，青黴素在美國量產成功，便馬上申請了專利；然而諷刺的是，在 二次大戰之後，英國這個研究青黴素的始祖發現當他們要生產青黴素時，必須向美國 藥廠購買專利！柴恩更是毫不客氣地公開批評道：「我早就告訴你們了吧！」 對英國人而言，真是有股淡淡的哀傷。 這幾年抗生素的確挽救了無數病人的生命，但也帶來了一些問題。例如小朋友的牙齒 因為使用了『四環黴素』而變得又黃又發育不好，就稱為〔四環素牙〕；有的患者因為 長期使用『鏈黴素』而喪失了聽力，變成了聾子；還有的病人因為長期使用抗生素， 而抗生素在殺死有害細菌的同時，把人體中有益的細菌也消滅了，於是病人對疾病的 抵抗力越來越弱。目前最嚴重的是病菌的抗藥性也隨著增加，到最後，連『萬古黴素』 都無法使用，就算崩潰+哭哭，也無法改變人類必須將抗生素丟入垃圾桶的事實。 以上 Reference and Special Thanks 1.科學少年2014 6,7月號 水精靈 2.科學五千年(8) 3.數理化通俗演義(科學發明演義)(下) 4.賴清德 5.三重金城武 -- 對流血一週仍然不死的生物千萬不能大意……。 --

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