※ [本文转录自 Gossiping 看板 #1Lf9o2nF ] 作者: jfsu (水精灵) 标题: Re: [问卦] 有没有盘尼西林的八卦? 时间: Tue Jul 14 13:22:03 2015 ※ 引述《leon80148 (leon)》之铭言： : 小鲁最近再看仁医，看到了南方仁制作盘尼西林那集， : 真的觉得抗生素是医学史上最伟大的发明。 : 让人类可以来对抗微生物。 : 但小鲁的好朋友大鲁也跟南方仁一样是医师 : 他告诉小鲁其实台湾已经好几个月没有"盘尼西林"了这个传说中历史悠久的药物了 : 那前阵子小小鲁肺炎住院的时候要打抗生素，有做传说中的"盘尼西林测试" : 好像就是把药物打到皮肤看有没有过敏。既然这样又是用什麽药来做这个测试？ : 有没有盘尼西林抗生素的八卦？ 哦～既然有人问卦，那我们就再聊「详述」一次发现盘尼西林的历史。 至於皮下测试什麽的，就不再详述。 青霉素(Penicillin，中译为「盘尼西林」)是人类使用的第一个抗生素，自发明 以来，挽救了数以百万计的生命。亚历山大‧弗莱明(Alexander Fleming)是第一位 发现青霉素的人，因而於1945年与弗洛里和柴恩共获诺贝尔生理医学奖。 在江户时代（1603年～1867年）做出盘尼西林，让梅毒治疗不再是不可能的南方仁 (大泽隆夫饰)，因为神乎其技的医术，名声传遍整个江户，甚至还出现以他为名的 护身符。其实，真正做出盘尼西林是距今60~70年前左右的事，所以并不是传说中 中历史悠久的药物。 今天让你我先回到五十年前...。 假设，你身处战场，被敌方狙击手补了一枪，你倒在路旁，痛苦的你拼了命大喊： 「Medic！ Medic！　Medic！」 不远处，一位甩着钢盔扣，手臂上有着红十字的医护兵快速地朝你跑来。在他检视完 伤口後，拿起水壶冲一冲，再从急救袋中拿出一小包白色粉末，倒在你的伤口上， 最後用绷带包一包，拍拍你的肩膀，露出洁白的牙齿笑着说 「Hi~Buddy！你会没事的！等会就可以下去领便当。」 果然，你被抬上担架後送。过没几天，伤口因细菌感染，开始化脓流汤，全身发烧， 伴随不自主的抽蓄。持续地，病菌侵袭着你全身。某天一早，你睁开眼睛，周围一片 光亮有如置身在温暖与幸福的光芒，眼前一位穿着洁白衣服的人正对你微笑着， 见到此景你不禁大喊： 「护士！快叫医生一起出来看上帝！」 的确，你是已经见到上帝。细菌侵入脑下垂，没得救了。 第一次世界大战时，有很多军人与平民就是死於细菌感染。医院，甚至是战场上， 那一包包的白色粉末就是当时最普遍的消炎药物，磺胺。但是这种药会大量地杀死 人体的白血球，病人的抵抗力反而变弱，更加速了死神的召唤。正所谓： 「杀人三千，自损一万。」 再回到一开始的话题。20世纪有两大重大的科学发明，一个是终极的杀人武器，另一个是 救人济世的灵药。前者就是会让人口数少个数10万的原子弹，後者可以使人类的寿命平均 增加10年的抗生素。 亚历山大‧弗莱明（Alexander Fleming，1881/08/06~1955/03/11），苏格兰化学家 霍华德‧弗洛里（Howard Walter Florey, Baron Florey，1898/09/24~1968/02/21 　　　　　　　　　出生於澳大利亚的药理学家。 恩斯特‧伯利斯‧柴恩（Ernst Boris Chain，1906/06/19~1979/08/12）是一位出生於德 　　　　　　　　　国的英国生物化学家。 弗莱明於1881年出生於一个农夫家庭，生活清苦。自幼在乡间长大的他，经常奔跑於 丘陵沼泽间，与大自然亲近，因此养成了敏锐观察的习惯。七岁时，父亲逝世，只能 靠着母亲勉强撑起一家的收入，生活更加艰困。虽然如此，他的母亲仍是非常重视他 的教育，在他10 岁时，母亲送他到附近一所学校就读。小弗莱明每日步行约7公里的 路程上下学，不管是寒冷的冬天还是酷热的夏天。虽然他的求学过程相当辛苦，但是 他的成绩始终名列前茅，获奖无数。 弗莱明在完成学校教育後，便前往伦敦依附他的大哥，开始寻求发展。起初，他在一家 船运公司工作。他认真负责，表现良好，不过他并不喜欢这份工作，但为了生活， 也只好在这职务上平凡地度过了四年的时间。 在20岁那一年，弗莱明从舅舅那继承一笔为数不多的遗产，在大哥的鼓励之下，他决定 利用这笔钱来学医。当年，他参加并通过了圣玛莉医学院的入学考试。 在求学期间，弗莱明像是吃了撒尿牛丸般几乎每科考试都拿一百分，成绩名列前茅。 他不仅对学问的追求有旺盛的企图心，还为了克服个性内向的问题，参加了许多社团， 如戏剧社、射击队等。 1906年，他以优秀的成绩毕业，并进入了疫苗治疗学家莱特爵士所主持的预防接种站 工作。就是在这里，弗莱明完成了许多重要的实验与发现。二年之後，他更以一篇 《急性细菌性感染》的论文，荣获伦敦大学的金质奖章与圣玛丽医学院颁发的奖牌。 1909 年，弗莱明通过了英国皇家外科学会的考试，成为该会的正式会员。只不过， 弗莱明终其一生，并未以外科为专业，而是将心力倾注在研究上。 莱特认为疫苗对於疾病的治疗具有良好的作用，投入不少的精神从事这方面的研究工作。 弗莱明在进入到莱特的研究小组後，很快地成为一名即战力的成员。他不仅发明了一些 新的实验方法并制作了测试的仪器，而且还成了使用以砒霜为基础的药物－砷凡纳明 （Salvarsan 606）进行临床治疗梅毒的专家，他的同事与被他治疗过的病人还戏称他 为「606 大兵」！ 不过，就当他磨刀霍霍正准备朝向传染病领域杀出一条血路时，第一次世界大战爆发了。 弗莱明以中尉医官的身份加入英国皇家陆军医疗队，被派往法国，隶属上校莱特指挥， 一起在战地医院服务。在那里弗莱明看到很多伤兵受细菌感染、化脓而死去，即使在 手术进行前作了消毒灭菌，还是无法挽救他们的性命。於是他从病患的伤口分离、培养 与监定这些致命的细菌，并发现当时治疗所使用抗菌剂是有毒的！为此他改善了评估 抗菌剂的试验方法，并成功地防止了伤口遭到细菌感染。 战争结束之後，弗莱明又回到了圣玛莉医院。他下定决心，要寻找一种有效的药物来 治疗人类的细菌性感染疾病。於是，他设立了一个简陋的实验室，开始了抗菌方面 的研究。 1921年，弗莱明发现了「溶菌酶」，顾名思义，那是一种存在於动植物组织中，能够 溶解病菌的生物酶。当时，他正在做一项生物抗菌实验。患了感冒的他无意中对着装 细菌的培养皿打了一个喷嚏；後来他注意到，在培养皿内，沾有鼻涕的地方竟然没有 细菌生成。他再进一步发现，自己的鼻涕中存在一种可以溶解细菌的物质，并把它命名 为「溶菌酶」。他以为这种在体液和身体组织中找到的可溶解细菌的物质可能就是获得 有效天然抗菌剂的关键，甚至可以制成疫苗或是药物。然而，他很快就对此丧失了兴趣， 因为这种溶菌酶只对无害的微生物起作用，但在较顽强的细菌方面几乎无用武之地。 此次的失败固然可惜，但对从中获得的经验却为弗莱明悄悄地打开了青霉素的大门。 由於他杰出的的研究成果，莱特於 1922 年提名他成为英国皇家学会的会员，可惜 并没有成功。 1928 年9月，弗莱明一脚踏进实验室，看见恒温箱的箱门敞开，内心暗叫一声「不好」。 原来几个星期前，他外出休假，临走前忘了把放培养皿的恒温箱关紧，就这样正对着 窗台。由於他在实验室里培养大量的细菌来作为实验之用，对於自己的粗心大意， 他只能摇摇头苦笑。（有玩过细菌培养的人都知道，那是一项很无聊的事。将菌种放在 培养皿中，然後喂它几滴培养液，慢慢观察它的成长型态。好比你喝把剩下的珍珠奶茶 置於空气中，里面的粉圆会随着天数慢慢变大，好像在养珠一样。） 不过，依例他还是准备取出培养皿中的葡萄球菌观察。正当他拿起工具时，眼睛往 培养皿一瞄，果然看到培养皿上的菌种少了很多，心想可能是这是从窗子外头，随风 飘进来一些杂质，污染了培养皿。他叹了口气，拿到垃圾桶旁准备倒掉，并重新培养。 望着手上的培养皿好一会儿，他愣了一下，旋即把培养皿重新放回到显微镜下，这一看， 可不得了。一丛绿色的不知名霉菌正吞噬着葡萄球菌，一点一点地扩散势力范围。 在这种绿色菌落的四周并没有任何细菌生长，形成一个明显的生长抑制圈！他恍然大悟： 「从窗外掉进来的霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养皿里，抑制了细菌的生长， 或许有杀菌的作用！」 为了能确定他的假设，他找来其他种类的杆菌、球菌来测试，实验结果发现，在某种 比例下，几乎可以让这些细菌被霉菌吃光。他把这种霉菌（後来命名为青霉菌）分离 出来加以培养，并发现培养後的汁液中含有一种可以杀死细菌的物质，他把这种 杀菌物质称为「青霉素」。这个弗莱明真是个人才！ ps.他将这个现象发表在1929年的英国实验病理学期刊。这篇不到20页的论文复本在 1984年3月、一家伦敦着名的拍卖行内，以二千英镑的高价被买走。这是後话。 只是这种青霉素有个极需克服的难关。这天他到医学院发表演说，演讲台上的他滔滔 不停地说明青霉素的功用，突然间，在场的一位人士举手发问：「请问你手上有没有 青霉素用於人体临床实验的结果呢？」只见弗莱明娇喘一声倒在演讲台里，嗯，不是啦， 他挥挥额头上的汗水，结结巴巴地不知如何继续下去。 重点来了，今天如果是人体需要这样的临床实验，那你总不能把青霉素直接注射到体内。 如何提炼纯化的青霉素就成了弗莱明眼前最需要解决的问题。不过，当时的弗莱明缺乏 这项关键的技术，使他无法继续进行研究，加上磺胺类药物的出现，人们普遍对青霉素 的报告不感兴趣。 在整整十年之後，纯化的接力棒才由三位老兄的手上开始传递下去。1939年，一位名叫 柴恩的化学家与希特利从牛津大学的病理学家弗洛里那取得了一些青霉菌的样本，并 对应着十年前弗莱明发表的那篇文章，又开始搞起纯化实验。值得一提的是，他甚至 不晓得弗莱明是否仍然在世（这就好比我们读十几年前的论文时，常会认为作者已经 入土多年了）。 直到隔年冬天，他们才提炼出些许的青霉素，纯度连1%不到，（拜托，豆浆都有90%的 含钙量），但仍直接注射在白老鼠 身(对照组注射肺炎球菌但不给予青霉素，实验组则是有)。过几天，实验组的老鼠还 活蹦乱跳，但对照组的却挂了。他们算了算，要提炼出能用於人体治疗的药相当於需用 掉差不多是装满一个「载卡多」货车的培养液。 1940年八月，弗洛里与柴恩、希特利这三个人共同发表了第一篇青霉素动物实验的文章。 没多久，弗莱明便打电话给弗洛里，要求前往拜访。只是当他们一接起电话，听到对方 是弗莱明，便快乐地欢呼：「上帝真好！我以为你已死了呢！」 该年的九月某一天早上，穿着正式的弗莱明从伦敦来到牛津。 弗莱明没好气地说：「我是来看看，你们把『我的』青霉素做了些什麽事。」 明眼人一听，就知道是先来呛声的，起毛鸡就不舒服。 弗洛里笑着回答：「青你老木！」 「就说我是来看看的，不要一直提人家的老木。」弗莱明反驳道 「我还青你老木的老木！」弗洛里大吼。 当然啦，弗洛里是不会这样讲的，那只是他心中的OS。虽然如此，弗洛里仍详细地介绍 了每项工作的细节，并送了一些纯化的样本让弗莱明带回去。弗莱明除了提出一些问题 外，几乎没有说话，也没有任何的道贺之词。 返回伦敦後，弗莱明测试了弗洛里团队分离的青霉素，发现含量比他之前所得出的都高。 该年十一月，弗莱明写信给弗洛里：「只有靠贵团队将其中有效成分纯化，并进行合成， 青霉素是才能出头天！」 在发展青霉素的头两年，发生了一件事，虽然证实了青霉素於人体应用的可行性，但 由於缺少大量生产及纯化的设备及经费，常有治疗中途无药可用的窘况，只能说是 惨澹经营。 ============== 以下请爱用弗洛里(金城武 饰)发音。 ----- 他，弗洛里，英国牛津大学病理学家。 他说，那天从病房里走出来，病人已经死了。 ----- 「救活了没？」一位穿着笔直西装的男人问道，那个人没有理会。 那个人蹲在角落，蜷缩着；这是怎麽一回事，男人心想。 男人弯了腰，直视着他：「我们去外面谈谈好吗？」 那个人回头望了下病人，眼泪一时无法宣泄哭了出来。 男人静静地看着那个人，像是鼓励般地拍拍他的肩膀：「没关系，至少你尽力了…」 「这药…太少了」那个人满脸泪水地从嘴里挤出几个字。 「我可以救活他的。前几天，他还跟我有说有笑的，但是就在昨天…我…我…」 那个人哭着说话，眼泪鼻涕直流，令人鼻酸。 你是说，你改用青霉素？」 他拳头握紧，带着些微的不满：「你看到了吗？原本意识不清的他，可以认人了； 烧也退了，脸也不太肿了…就只差一点点…」 「看着我的病人就这样被死神…」他摇头、他大哭，晃着手上的空盒子说： 「都没了…都没了啊啊啊！」 身穿西装男人仍是拍了那个人的肩头细声说：「那不是你的错。」 那个人抬起脸，满脸泪痕。 摇头说：「我…我……」 1941 年，这位伦敦警察因为刮胡子不慎刮伤脸部而遭到细菌感染引发败血症。他的脸部 肿胀，发着高烧，奄奄一息地躺在医院的病床上。他的医生也曾尝试用磺胺类药物进行治 疗，但是没有效果。 眼看这位病人就快要死了，弗洛里与柴恩决定把刚自实验室纯化出来的青霉素注射到他 体内。经过几五天的治疗後，病情改善了，可惜所有的青霉素都已经用完了，病情因此 再度恶化，最後不幸去世。这次失败的经验使他们了解到，青霉素的确发挥了功效， 必须准备足够的剂量才行。 不久，青霉素再一次地进行了人体临床实验。这次是针对一名 15 岁罹患坏疽而濒临 死亡的男孩。监於上一次的经验，弗洛里准备了充足的青霉素，男孩终於痊癒出院， 接下来又有六位病人，也相继从死亡边缘被拯救回来。1942 年 8 月，弗莱明在圣玛莉 医院也亲眼见识到他所发现的青霉素的神奇功效。他的一位朋友罹患脑膜炎而陷入昏迷。 他向弗洛里要来一批纯化的青霉素，并遵照弗洛里的嘱咐，小心控制剂量。用药之後， 这位濒死的病人在一个月後奇蹟式地完全康复。在他出院後，大力推荐这种新药的功效 ，使得弗莱明马上成了各家报社争先恐後采访的对象，青霉素也立刻变成新闻界的宠儿。 为了制造更多这种新药，加上伦敦时值第二次世界大战之际，弗洛里带着希特利只好转往 美国寻求支持。在洛克斐勒基金会自然科学处处长威佛的大力支持下，在一九四一年六月 离开英国。他们除了随身携带青霉菌的样本外，还将孢子洒在衣服上，万一遭到任何意外 遗失了行李，至少还可以从衣服上取得菌种进行培养。 一到美国，就展开一连串的演说，从培养及分离青霉素讲起，一路到动物实验及人体 试验。十天後，他与希特利就被安排前往美国农业部研究实验室，藉由一种大型发酵槽 不断地搅拌及打入空气进行深槽培养，并利用玉米抽取淀粉後剩下的大量残渣来培养 青霉菌，由原先的每毫升仅含四单位提升到 40 单位，足足提高十倍的产量！ 美国一些大学与药厂也参与青霉素的生产研究，也有私人机构带了几只皮卡丘来支援。 大家同心协力，终於克服万难，在第二次世界大战的末期，美国的月产量已高达六千 四百多亿单位；其价格也从每百万单位400美元降至6美元。之後，青霉素得以商业化 生产，成为人类有史以来第一个商业化成功的抗生素，也开启了人类医疗史上的新纪元。 以目前的眼光来看，培养青霉菌是个C/P值很低的工作。只要决定出青霉素的化学结构， 人工合成将可能解决量产的问题；但问题来了，青霉素的分子量虽不大，但结构却不单纯 ，这个构想仍是失败。直到1945年，牛津大学化学家霍奇金才以X光晶体摄影证实了由亚 伯拉罕及柴恩提出了青霉素的核心构造是三个碳及一个氮组成的内醯胺结构。 有一则茶余饭後的故事，说弗莱明的父亲曾救过还是儿童的邱吉尔。为报救命之恩，邱吉 尔的父亲出钱供弗莱明上学。第二次世界大战爆发时，英国首相的邱吉尔出访非洲，旅途 中，不幸罹患肺炎。在经过佛莱明的青霉素的医治之後，邱吉尔果真康复。事後邱吉尔向 弗莱明道谢，弗莱明回答说：「不用客气，你的父亲曾经救了我，现在该是我回报的时候 。」这件事後来从弗莱明给朋友的信件中证实，是个误传，救了邱吉尔一命的药物是磺胺 而非青霉素。这个误传的原因极有可能是因为磺胺是德国拜耳实验室发现的，但是当时德 、英交战，英国政府不愿意为敌宣传，只好转而宣称是使用英国人发现的青霉素。 由於青霉素在战场上挽救了无数的军人生命，身为发现者的弗莱明在1943 年被选为英国 皇家学会的会员。1944 年他被册封为爵士，获颁皇家医学会的金质奖章，还荣登了《时 代杂志》的封面人物。 1945年，弗莱明、柴恩和弗洛里三人获得了诺贝尔生理医学奖。 事实上，由於第二次世界大战的关系，诺贝尔奖停了三年。一九四四年，有风声传出该奖 即将恢复，并准备颁给盘尼西林的发现，但得奖者只有弗莱明一人。最後美国的学界及时 提供了正确的资讯，并强调弗洛里团队的贡献。不过，最後公布的得奖安排，固然是比单 给弗莱明一人来得合理，但也还遗漏了贡献不比柴恩少的希特利，造成另一种遗憾。牛津 病理学系主任的哈里斯（Henry Harris）曾说过：「没有弗莱明，不会有柴恩；没有柴恩 ，不会有弗洛里；没有弗洛里，不会有希特利；没有希特利，则不会有青霉素。」 1945 年 8 月，弗莱明访问美国，总统罗斯福接见了他。有一次，他受邀到一个现代化的 实验室演讲。这个实验室不仅光鲜亮丽，里头的仪器设备先进，还有当时不多见的中央空 调系统，整个实验室一尘不染。 实验室的负责人对弗莱明说：「当初您如果能在这样的实验室从事研究，一定可以有更多 的发现。」 弗莱明听了只是淡淡地回答：「我想也是这样，但是，肯定不会是青霉素。」 原来弗莱明当年的实验室是很简陋，但他并未因此气馁沮丧，反而是非常认真做实验。 直到这一天，有一个霉菌孢子从窗户外头掉进他的培养皿之中，正是这个机缘才使他 发现青霉素。而那些拥有豪华、先进、昂贵实验室的人，也只能望尘莫及。 时间拉回到二次大战之前，就在弗洛里致力於青霉素人体临床实验之际，对於青霉素的纯 化有非常重要的贡献的柴恩打算把其中的一些关键技术申请专利，但是却遭到英国皇家学 会会长与医学研究委员会秘书长的反对。弗洛里听到之後，便与柴恩起了争执。 弗洛里：「我以为，知识是由全人类所共享，青霉素的研究成果应该也是如此。」 柴 恩：「或许这想法不错，但你不认为申请专利才是王道吗？」 弗洛里：「自德国出生的你都是这麽务实吗？」 柴 恩：「很抱歉，我只是相信眼前的事…。」 弗洛里：「是这样吗？其实，我不相信专利这东西。」 柴恩不解地问：「那你信什麽？」 我说，我姓弗，fly的弗，牛腩弗的弗，牛津大学扛霸子。 就这样，只要有人因专利而得利，友情与科学也是敌不过商业利益的侵蚀，更挡不住 现实的残酷。当初，青霉素在美国量产成功，便马上申请了专利；然而讽刺的是，在 二次大战之後，英国这个研究青霉素的始祖发现当他们要生产青霉素时，必须向美国 药厂购买专利！柴恩更是毫不客气地公开批评道：「我早就告诉你们了吧！」 对英国人而言，真是有股淡淡的哀伤。 这几年抗生素的确挽救了无数病人的生命，但也带来了一些问题。例如小朋友的牙齿 因为使用了『四环霉素』而变得又黄又发育不好，就称为〔四环素牙〕；有的患者因为 长期使用『链霉素』而丧失了听力，变成了聋子；还有的病人因为长期使用抗生素， 而抗生素在杀死有害细菌的同时，把人体中有益的细菌也消灭了，於是病人对疾病的 抵抗力越来越弱。目前最严重的是病菌的抗药性也随着增加，到最後，连『万古霉素』 都无法使用，就算崩溃+哭哭，也无法改变人类必须将抗生素丢入垃圾桶的事实。 以上 Reference and Special Thanks 1.科学少年2014 6,7月号 水精灵 2.科学五千年(8) 3.数理化通俗演义(科学发明演义)(下) 4.赖清德 5.三重金城武 -- 对流血一周仍然不死的生物千万不能大意……。 --

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