http://pansci.tw/archives/74021 文 / 駱宛琳 http://imgur.com/Wz3KcmA 今年一剛開始，開發新抗生素的研究就傳來振奮人心的好消息。位於波士頓的 Northeastern University、由Lewis博士領導的研究團隊，在篩檢超過五萬種土壤微生物菌 株之後，發現大約二十五種新的抗生素。而在這些新發現的抗生素中，以一種被稱為 teixobactin的抗生素最受矚目1,2。 在抗生素抗藥性堪稱醫療最頭痛問題之一的現今，此新抗生素teixobactin的發現，就好像 一個從天上掉下來的禮物。那Lewis團隊是如何找到這個新抗生素，把這個大好禮物捧到世 人面前的呢？ 1928年青黴素（Penicillin）與1943年鏈黴素（Streptomycin）的發現，領航了抗生素發展 的輝煌歷史，更讓人類對抗細菌感染的醫學治療向前邁了一大步。然而，到了1960之後，發 現新抗生素的腳步漸漸緩慢下來，並且出現後繼乏力的疲態；抗藥性細菌的產生，更是讓這 個問題更為雪上加霜3。至此，開發新抗生素的迫切已經不單是研究人員探索微生物新世界 的熱情冒險，更是醫療上的燃眉之急。 目前臨床上使用的抗生素，最先多半透過研究土壤中微生物，繼而將其分離出來。但這樣的 策略有個先天的局限性：可以在研究室培養基上生長的細菌畢竟只占土壤菌種的極少一部份 （約百分之一）。於是，大部份還沒被研究的未知菌叢，因為無法在實驗室被輕易培養，就 成了現成的新藥開發新大陸，等待著二十一世紀的哥倫布。而Lewis博士所領導的團隊，在 研發出新的技術來培養先前無法被培養的土壤菌叢之後1，也成功幫我們在那新大陸的探險 上搭起橋樑。 Lewis團隊所研發出來的新培養技術，是一個叫做「iChip」的小培養設備。他們所盤算的是 ，既然現有的培養技術無法對這些未知細菌建立完善、量身訂製的培養方法，那何不在把這 些細菌一個一個分離成單一菌株之後，想辦法把他們放回原生的土壤環境去大量繁殖。等這 些單一菌落繁殖到足夠的菌量之後，再透過實驗來篩檢各個菌株是不是可以分離出具有潛力 的新抗生素候選藥。 而iChip所扮演的角色，就是可以把土壤裡的細菌群落分離成一個一個的單一菌落，並且讓 每一個單一菌落在各自的培養空間裡面生長繁殖。又因為iChip「培養器」兩側邊是具有通 透性的薄膜，因此在把細菌採樣分離成單一菌落之後，只要再把iChip放回之前採樣的土壤 裡，無論菌株需要什麼特別的生長營養素，那些生長必備的養料都可以從土壤內擴散回 iChip裡面而被該細菌所利用。 ichip http://imgur.com/yidZjow iChip實驗示意圖 製圖/駱宛琳 參考資料：Northwestern University 透過iChip培養方法，Lewis博士的團隊成功分離並大量培養了採樣裡約一半的菌種。他們接 著分析這些菌叢的萃取物，看是不是能夠抑制革藍氏陽性的金黃色葡萄球菌生長（S. aureus），最終成功的發現了teixobactin！ 在基因定序之後，Lewis博士的團隊確定了能夠分泌teixobactin的菌株身世。teixobactin 是由Eleftheria terra所產生，隸屬於革藍氏陰性菌裡的變形菌門（Proteobacteria）。變 形菌門是細菌裡最大的一門，許多病原菌都屬於此類（像是大腸桿菌屬、沙門桿菌屬等）， 又可以分成α、β、γ、δ與ε五個綱。Eleftheria terra屬於β-變形菌門，算在新被發 現的Aquabacteria屬，這屬的細菌之前並沒有被發現有抗生素的特性。 萄球菌的能力甚至比萬古黴素還要厲害，對具有抗藥性的金黃色葡萄黴菌也攻無不克，對結 核菌，與臨床上常成為院內感染麻煩製造者的腸球菌，也都有很好的抑制生長效果。 更令人鼓舞的是，以往低劑量抗生素會誘使菌株突變而產生抗藥性。但在低劑量的 teixobactin生長環境下，即使經過長達一個月的監控，研究人員並沒有發現抗藥性菌株的 出現。剛開始時，研究人員擔心是因為teixobactin的作用原理不具有專一性。如果真是這 樣的話，teixobactin的毒性將成為日後運用在動物或人體上的最大絆腳石。 幸運的是，teixobactin的廣效抗生素特性，以及難以產生抗藥性菌株的特點，並不是來自 於「濫殺」。相反的，teixobactin聰明地以細胞壁合成必須物質之一的脂質前驅物為攻擊 目標，而不是蛋白質。製造teixobactin的Eleftheria terra屬於革藍氏陰性菌，在產生 teixobactin之後，會把它運輸到細胞外膜的外頭。被分泌出來的teixobactin會和肽聚醣與 壁磷酸的前驅物結合，繼而抑制了細胞壁的合成。而革藍氏陽性菌因為不像陰性菌有厚厚的 細胞外模保護，自然兵敗如山倒的哀鴻遍野。這也解釋了為什麼teixobactin對革藍氏陰性 菌沒有什麼效果，對革藍氏陽性菌卻特別有效。而也因為teixobactin攻擊的是脂質類，而 不是蛋白質，因此細菌很難可以透過基因突變來獲取抗藥性基因產生抗藥性。 teixobactin http://imgur.com/dQ2ya0u Teixobactin作用機轉示意圖 圖/駱宛琳 類似於teixobactin的作用機制還有萬古黴素（vancomycin），而萬古黴素自1953年被發現 以來，足足在快四十年之後才在臨床上觀察到抗藥性菌株的出現。也因為如此，雖然 teixobactin被用於臨床還有一段不小的路要走，但科學家們可是對它寄與厚望呢！ Teixobactin的未來發展，讓我們一起拭目以待吧！ 參考資料： Ling LL. et al. (2015) A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. doi: 10.1038/nature14098. Wright G. et al. (2015) Antibiotics: An irresistible newcomer. Nature. doi: 10.1038/nature14193. Lewis K. (2013) Platforms for antibiotic discovery. Nature Reviews Drug Discovery. 12, 371–387. doi:10.1038/nrd3975 Martin G. (2015) Newly discovered antibiotic kills pathogens without resistance. News@Northeastern 新聞報導： 30年來大突破 新抗生素可殺超級細菌 http://news.ltn.com.tw/news/world/paper/845901 === 國考又多了一題要考… 阿不對，現在又多了一個超級抗生素出現囉！ 不過依照台灣這種濫用抗生素的情況，出現超超級細菌大概又是遲早的事… --

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