http://pansci.tw/archives/74021 文 / 骆宛琳 http://imgur.com/Wz3KcmA 今年一刚开始，开发新抗生素的研究就传来振奋人心的好消息。位於波士顿的 Northeastern University、由Lewis博士领导的研究团队，在筛检超过五万种土壤微生物菌 株之後，发现大约二十五种新的抗生素。而在这些新发现的抗生素中，以一种被称为 teixobactin的抗生素最受瞩目1,2。 在抗生素抗药性堪称医疗最头痛问题之一的现今，此新抗生素teixobactin的发现，就好像 一个从天上掉下来的礼物。那Lewis团队是如何找到这个新抗生素，把这个大好礼物捧到世 人面前的呢？ 1928年青霉素（Penicillin）与1943年链霉素（Streptomycin）的发现，领航了抗生素发展 的辉煌历史，更让人类对抗细菌感染的医学治疗向前迈了一大步。然而，到了1960之後，发 现新抗生素的脚步渐渐缓慢下来，并且出现後继乏力的疲态；抗药性细菌的产生，更是让这 个问题更为雪上加霜3。至此，开发新抗生素的迫切已经不单是研究人员探索微生物新世界 的热情冒险，更是医疗上的燃眉之急。 目前临床上使用的抗生素，最先多半透过研究土壤中微生物，继而将其分离出来。但这样的 策略有个先天的局限性：可以在研究室培养基上生长的细菌毕竟只占土壤菌种的极少一部份 （约百分之一）。於是，大部份还没被研究的未知菌丛，因为无法在实验室被轻易培养，就 成了现成的新药开发新大陆，等待着二十一世纪的哥伦布。而Lewis博士所领导的团队，在 研发出新的技术来培养先前无法被培养的土壤菌丛之後1，也成功帮我们在那新大陆的探险 上搭起桥梁。 Lewis团队所研发出来的新培养技术，是一个叫做「iChip」的小培养设备。他们所盘算的是 ，既然现有的培养技术无法对这些未知细菌建立完善、量身订制的培养方法，那何不在把这 些细菌一个一个分离成单一菌株之後，想办法把他们放回原生的土壤环境去大量繁殖。等这 些单一菌落繁殖到足够的菌量之後，再透过实验来筛检各个菌株是不是可以分离出具有潜力 的新抗生素候选药。 而iChip所扮演的角色，就是可以把土壤里的细菌群落分离成一个一个的单一菌落，并且让 每一个单一菌落在各自的培养空间里面生长繁殖。又因为iChip「培养器」两侧边是具有通 透性的薄膜，因此在把细菌采样分离成单一菌落之後，只要再把iChip放回之前采样的土壤 里，无论菌株需要什麽特别的生长营养素，那些生长必备的养料都可以从土壤内扩散回 iChip里面而被该细菌所利用。 ichip http://imgur.com/yidZjow iChip实验示意图 制图/骆宛琳 参考资料：Northwestern University 透过iChip培养方法，Lewis博士的团队成功分离并大量培养了采样里约一半的菌种。他们接 着分析这些菌丛的萃取物，看是不是能够抑制革蓝氏阳性的金黄色葡萄球菌生长（S. aureus），最终成功的发现了teixobactin！ 在基因定序之後，Lewis博士的团队确定了能够分泌teixobactin的菌株身世。teixobactin 是由Eleftheria terra所产生，隶属於革蓝氏阴性菌里的变形菌门（Proteobacteria）。变 形菌门是细菌里最大的一门，许多病原菌都属於此类（像是大肠杆菌属、沙门杆菌属等）， 又可以分成α、β、γ、δ与ε五个纲。Eleftheria terra属於β-变形菌门，算在新被发 现的Aquabacteria属，这属的细菌之前并没有被发现有抗生素的特性。 萄球菌的能力甚至比万古霉素还要厉害，对具有抗药性的金黄色葡萄霉菌也攻无不克，对结 核菌，与临床上常成为院内感染麻烦制造者的肠球菌，也都有很好的抑制生长效果。 更令人鼓舞的是，以往低剂量抗生素会诱使菌株突变而产生抗药性。但在低剂量的 teixobactin生长环境下，即使经过长达一个月的监控，研究人员并没有发现抗药性菌株的 出现。刚开始时，研究人员担心是因为teixobactin的作用原理不具有专一性。如果真是这 样的话，teixobactin的毒性将成为日後运用在动物或人体上的最大绊脚石。 幸运的是，teixobactin的广效抗生素特性，以及难以产生抗药性菌株的特点，并不是来自 於「滥杀」。相反的，teixobactin聪明地以细胞壁合成必须物质之一的脂质前驱物为攻击 目标，而不是蛋白质。制造teixobactin的Eleftheria terra属於革蓝氏阴性菌，在产生 teixobactin之後，会把它运输到细胞外膜的外头。被分泌出来的teixobactin会和肽聚醣与 壁磷酸的前驱物结合，继而抑制了细胞壁的合成。而革蓝氏阳性菌因为不像阴性菌有厚厚的 细胞外模保护，自然兵败如山倒的哀鸿遍野。这也解释了为什麽teixobactin对革蓝氏阴性 菌没有什麽效果，对革蓝氏阳性菌却特别有效。而也因为teixobactin攻击的是脂质类，而 不是蛋白质，因此细菌很难可以透过基因突变来获取抗药性基因产生抗药性。 teixobactin http://imgur.com/dQ2ya0u Teixobactin作用机转示意图 图/骆宛琳 类似於teixobactin的作用机制还有万古霉素（vancomycin），而万古霉素自1953年被发现 以来，足足在快四十年之後才在临床上观察到抗药性菌株的出现。也因为如此，虽然 teixobactin被用於临床还有一段不小的路要走，但科学家们可是对它寄与厚望呢！ Teixobactin的未来发展，让我们一起拭目以待吧！ 参考资料： Ling LL. et al. (2015) A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. doi: 10.1038/nature14098. Wright G. et al. (2015) Antibiotics: An irresistible newcomer. Nature. doi: 10.1038/nature14193. Lewis K. (2013) Platforms for antibiotic discovery. Nature Reviews Drug Discovery. 12, 371–387. doi:10.1038/nrd3975 Martin G. (2015) Newly discovered antibiotic kills pathogens without resistance. News@Northeastern 新闻报导： 30年来大突破 新抗生素可杀超级细菌 http://news.ltn.com.tw/news/world/paper/845901 === 国考又多了一题要考… 阿不对，现在又多了一个超级抗生素出现罗！ 不过依照台湾这种滥用抗生素的情况，出现超超级细菌大概又是迟早的事… --

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