網誌圖表好讀版：http://pharmawind.pixnet.net/blog/post/36585668 Carbamazepine-Induced Toxic Effects & HLA-B*1502 Screening in Taiwan N Engl J Med 2011;364:1126-3 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326204574-2573456684_n.jpg 　　Stevens-Johnson Syndrome (SJS) / Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) 是最嚴 重的藥物不良反應之一，為可致命性的藥物特異性副作用 (type-B ADR)，主要侵襲皮膚 、黏膜層，並造成黏膜剝落與潰爛，通常可能需要進入燒燙傷中心進行治療。據稱，約 有超過 50% 的 SJS 是由藥物所引起；而在所有 TEN 的案例中，則有高達 80% 以上是 與藥物相關。SJS 與 TEN 主要差別在於表皮受侵襲的程度，一般而言，當表皮溶解面積 占總體表面積 (BSA) 的 10% 以下，便稱為 SJS，死亡率約 5%；而當表皮溶解範圍超過 BSA 的 30% 以上，則稱為 TEN，死亡率約 25-35%；至於表皮壞死占 BSA 10-30% 之間 者，則診斷為過度 SJS-TEN (Transitional SJS-TEN)。 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326204779-2239162223_n.jpg 　　Carbamazepine (CBZ) 是最常用的第一線抗癲癇藥之一，其他適應症包括治療三叉神 經痛與躁症之情緒穩定劑，而在南亞、東亞地區，CBZ 是造成 SJS 的最大兇手。而目前 已知，CBZ-induced SJS-TEN 是與 HLA-B*1502 之基因多型性有關（念法應為 H-L-A-B star fifty-O-two）(Nature. 2004 Apr 1;428(6982):486)，關於這方面的研究在香港、 馬來西亞、泰國等國均已證實。此外，CBZ-induced SJS-TEN 在歐洲人與日本人的族群中 ，卻是與 HLA-A*3101 基因變異有關 (Pharmacogenet Genomics. 2006 Apr;16(4):297- 306, N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1134-43.)。 * HLA-B: Human Leukocyte Antigen major histocompatibility complex, class I, B http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326207171-1412452363_n.jpg 　　陳垣崇院士等人欲探討的議題是，若是我們在對病人投與 CBZ 之前，先測定其 HLA-B* 1502 的基因型，再決定是否使用 CBZ，是否能減低 CBZ-induced SJS-TEN 的發 生率呢？ 實驗方法 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326207820-2943434353_n.jpg 　　此次研究涵蓋 23 個醫院，受試者為之前從未使用過 CBZ 的病人。排除條件則包括 ：對 CBZ 過敏者、曾接受過骨髓移植者、血統並非漢族 (Han Chinese) 者。 　　在受試者處方 CBZ 前，均會接受 HLA-B*1502 基因型測定。如為 HLA-B*1502 － positive 者，則告知其風險，並建議使用其他藥物替代 (gabapentin, valproate, oxcarbazepine, imipramine, clonazepam and lamotrigine et al.)。若為 HLA-B*1502 － Negative 者，仍會告知 SJS-TEN 風險，並開始使用 CBZ 治療。 　　SJS-TEN 通常在開始使用 CBZ 治療後的兩個月內會發生（另有一說是 3 個月），因 此本研究於病患開始服用 CBZ 的前兩個月，持續對所有受試者進行電話追蹤其有無發生 有無 CBZ-induced SJS-TEN 的症狀。 　　基因型鑑定 (Genotyping) 的方法是選用 Real-Time PCR，並於前 2000 位受試樣品 以 HLA sequence-specific oligonucleotide recerse line blot (Dynal Biotech) 進 行基因型再確認。 　　此外，也在健保資料庫中，以 ICD-9-CM 695.1 Erythema multiforme 之診斷碼匯集 2002 - 2004 年的個案，個案需要至少每年使用 14 天以上的 CBZ 方可納入（CBZ- induced SJS-TEN 者，通常發生在連續服用 CBZ 14 天後）。 　　對照組之資料為長庚醫院 1997 - 2002 年間，被診斷為 ICD-9-CM 695.1 Erythema multiforme 之病人，約有 700 位，其中確診為 SJS-TEN 有 230 位 (32.9%)；確診為 SJS-TEN 的患者中，有 60 位 (26.1%) 曾服用 CBZ；因此 700 例多樣性紅疹患者中， CBZ-induced SJS-TEN 所占的比例約為 8.58%。 　　因台灣人於 HLA-B*1502 的變異率約為 8%，因此預期收納 4419 位受試者，可望得 以使本實驗達到 99% power。 實驗結果 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326209599-1396846456_n.jpg 　　本研究最後納入分析之受試者為 4855 位。在受試者基本資料方面，平均年齡為 56.5 歲 (全距：0.6 - 98.2 歲)，其服用 CBZ 多用於治療神經痛 (54.1%) 與癲癇症 (15.3%)。在基因型分析方面，共有 372 位受試者 (7.7%) 帶有 HLA-B*1502 變異對偶 基因。 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326209669-732502068_n.jpg 　　所有的病人中一共有 211 人發生皮疹或搔癢的不良反應，其中帶有 HLA-B* 1502－ positive 者共有 5 人，而這些人在換成其他替代藥物繼續治療後，仍然持續有皮疹與搔 癢的症狀。此外，共有 7 名受試者發生較嚴重的皮膚症候群－ maculopapular eruption (3人)、hypersensitivity syndrome (2人) 與 urticaria (2人)，其中一位 urticaria 病人帶有 HLA-B* 1502－positive 基因型並在納入實驗之前曾經服用過 ox- carbazepine。本實驗並未發現有 SJS-TEN 確診的病人。 　　至於其他不良反應，如發燒、喉嚨痛、疲憊、眩暈、失眠與腸胃道不適等，在兩組之 間並無顯著差異。 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326209714-262913690_n.jpg 　　以健保資料庫所提供的資料顯示，自 2002 至 2004 年 SJS-TEN 的發生率依序為 0.24%, 0.22% 與 0.23%，因此作者以平均值 (0.23%) 進行更進一步的分析。 　　如以 0.23% 為 CBZ-induced SJS-TEN 之發生率來看，在本研究中，每 4120 位病患 中應有 10 例 CBZ-induced SJS-TEN 的發生。然而，在本研究中並無任何 SJS-TEN 之確 診病例，與 historical incidence 相較，以 HLA-B*1502 基因篩檢來決定是否對病人處 方 CBZ，能顯著降低 CBZ-induced SJS-TEN 的發生 (p<0.001)。 實驗討論 　　2008 年台灣健保納保率約為 99.5%，顯示此研究具有一定的族群代表性。 　　雖然本研究並無任何 SJS-TEN 確診的病例，但有研究指出，在 drug-induced SJS 之早期症狀出現時（如輕度皮疹、搔癢等），若先停藥可能可以預防病況進程為嚴重的 SJS-TEN 或 TEN-like reaction。但若能以基因篩檢，避免高風險病患暴露於 CBZ 治療 下，應能先期性的預防傷害。 　　CBZ-induced SJS-TEN 與 HLA-B*1502 的強烈相關性不只發生在漢族，也發生在馬來 西亞、泰國，以及其他南亞各國。而在這些族群中，HLA-B*1502 的變異率也不低，因此 如能預先進行基因篩檢，對其皮膚不良反應風險之避免應是有助益的。 　　 小小結語 　　2007 年 FDA 就曾要求販售 carbamazepine 的藥廠加註警語，建議所有的亞裔族群 在接受 carbamazepine 治療前，應先測定 HLA-B*1502 基因型，以減少可能發生 SJS- TEN 的嚴重不良反應 (Pharmacogenomics. 2008 Oct;9(10):1543-6.)。隨著陳垣崇院士 這篇研究以及其他藥物基因學研究的發表，我們可以發現 carbamazepine 引起的皮膚特 異性藥物不良反應，在不同族群間似乎存在著不同的生物基因預測指標，相信隨著更多 、更廣泛的研究結果出爐，以及生技廠商基因鑑定技術的進展，將能對此不良反應做出 更準確、更全面的預測，以減少可能的藥物傷害與醫療支出。 　　 　 附註：Carbamazepine 健保給付 ※ 適應症：癲癇症、三叉神經痛、腎源性尿崩症、雙極性病患、原發性舌咽神經痛。 ※ 健保給付規定 (2011.08.01)： 　1. 使用於新病患： 　　(1) 處方使用 carbamazepine 成分藥品之前，應先檢查病患 IC 健保卡是否已註記 曾檢測帶有 HLA-B*1502 基因，檢測結果為陽性者，不得開立 carbamazepine 成分藥品之處方。 　　(2) 醫師欲為病患處方 carbamazepine 成分藥品前，應先詢問病患是否對該藥品有 過敏病史，若為不確認者或未檢測者，宜先行作 HLA-B*1502 基因檢測。 　2. 使用於舊病患： 　　若病患以服用四個月以上，且確認未曾出現喉嚨痛、嘴巴破或皮膚症狀（如分散的斑 點或斑丘疹症狀）等類似 Stevens-Johnson 症候群或其他不良反應時，可依病情繼 續處方治療，但仍須提醒病患注意上述症狀之發生。 Rx. Wind -- 不要我有男朋友了我有喜歡的人了我對你沒有感覺我們做朋友就好了我現在不想交男朋友 你與我只有緣沒有份你不是所喜歡的類型你人很好你不是我所找尋的人愛情不可以勉強 你喜歡我是浪費自己的時間與精神我對你並沒有心動的感覺我們沒有交往的空間 也許我哪些動作或言語使你誤會了你應該要去找尋屬於你的愛情我們或許當朋友比較好 未來我們可以是無話不談的好朋友你與我兩個人就只可能是好朋友謝謝你喜歡我 當情人只是一時的當好朋友是一輩子的.............. 囧rz --

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