网志图表好读版：http://pharmawind.pixnet.net/blog/post/36585668 Carbamazepine-Induced Toxic Effects & HLA-B*1502 Screening in Taiwan N Engl J Med 2011;364:1126-3 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326204574-2573456684_n.jpg 　　Stevens-Johnson Syndrome (SJS) / Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) 是最严 重的药物不良反应之一，为可致命性的药物特异性副作用 (type-B ADR)，主要侵袭皮肤 、黏膜层，并造成黏膜剥落与溃烂，通常可能需要进入烧烫伤中心进行治疗。据称，约 有超过 50% 的 SJS 是由药物所引起；而在所有 TEN 的案例中，则有高达 80% 以上是 与药物相关。SJS 与 TEN 主要差别在於表皮受侵袭的程度，一般而言，当表皮溶解面积 占总体表面积 (BSA) 的 10% 以下，便称为 SJS，死亡率约 5%；而当表皮溶解范围超过 BSA 的 30% 以上，则称为 TEN，死亡率约 25-35%；至於表皮坏死占 BSA 10-30% 之间 者，则诊断为过度 SJS-TEN (Transitional SJS-TEN)。 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326204779-2239162223_n.jpg 　　Carbamazepine (CBZ) 是最常用的第一线抗癫痫药之一，其他适应症包括治疗三叉神 经痛与躁症之情绪稳定剂，而在南亚、东亚地区，CBZ 是造成 SJS 的最大凶手。而目前 已知，CBZ-induced SJS-TEN 是与 HLA-B*1502 之基因多型性有关（念法应为 H-L-A-B star fifty-O-two）(Nature. 2004 Apr 1;428(6982):486)，关於这方面的研究在香港、 马来西亚、泰国等国均已证实。此外，CBZ-induced SJS-TEN 在欧洲人与日本人的族群中 ，却是与 HLA-A*3101 基因变异有关 (Pharmacogenet Genomics. 2006 Apr;16(4):297- 306, N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1134-43.)。 * HLA-B: Human Leukocyte Antigen major histocompatibility complex, class I, B http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326207171-1412452363_n.jpg 　　陈垣崇院士等人欲探讨的议题是，若是我们在对病人投与 CBZ 之前，先测定其 HLA-B* 1502 的基因型，再决定是否使用 CBZ，是否能减低 CBZ-induced SJS-TEN 的发 生率呢？ 实验方法 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326207820-2943434353_n.jpg 　　此次研究涵盖 23 个医院，受试者为之前从未使用过 CBZ 的病人。排除条件则包括 ：对 CBZ 过敏者、曾接受过骨髓移植者、血统并非汉族 (Han Chinese) 者。 　　在受试者处方 CBZ 前，均会接受 HLA-B*1502 基因型测定。如为 HLA-B*1502 － positive 者，则告知其风险，并建议使用其他药物替代 (gabapentin, valproate, oxcarbazepine, imipramine, clonazepam and lamotrigine et al.)。若为 HLA-B*1502 － Negative 者，仍会告知 SJS-TEN 风险，并开始使用 CBZ 治疗。 　　SJS-TEN 通常在开始使用 CBZ 治疗後的两个月内会发生（另有一说是 3 个月），因 此本研究於病患开始服用 CBZ 的前两个月，持续对所有受试者进行电话追踪其有无发生 有无 CBZ-induced SJS-TEN 的症状。 　　基因型监定 (Genotyping) 的方法是选用 Real-Time PCR，并於前 2000 位受试样品 以 HLA sequence-specific oligonucleotide recerse line blot (Dynal Biotech) 进 行基因型再确认。 　　此外，也在健保资料库中，以 ICD-9-CM 695.1 Erythema multiforme 之诊断码汇集 2002 - 2004 年的个案，个案需要至少每年使用 14 天以上的 CBZ 方可纳入（CBZ- induced SJS-TEN 者，通常发生在连续服用 CBZ 14 天後）。 　　对照组之资料为长庚医院 1997 - 2002 年间，被诊断为 ICD-9-CM 695.1 Erythema multiforme 之病人，约有 700 位，其中确诊为 SJS-TEN 有 230 位 (32.9%)；确诊为 SJS-TEN 的患者中，有 60 位 (26.1%) 曾服用 CBZ；因此 700 例多样性红疹患者中， CBZ-induced SJS-TEN 所占的比例约为 8.58%。 　　因台湾人於 HLA-B*1502 的变异率约为 8%，因此预期收纳 4419 位受试者，可望得 以使本实验达到 99% power。 实验结果 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326209599-1396846456_n.jpg 　　本研究最後纳入分析之受试者为 4855 位。在受试者基本资料方面，平均年龄为 56.5 岁 (全距：0.6 - 98.2 岁)，其服用 CBZ 多用於治疗神经痛 (54.1%) 与癫痫症 (15.3%)。在基因型分析方面，共有 372 位受试者 (7.7%) 带有 HLA-B*1502 变异对偶 基因。 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326209669-732502068_n.jpg 　　所有的病人中一共有 211 人发生皮疹或搔痒的不良反应，其中带有 HLA-B* 1502－ positive 者共有 5 人，而这些人在换成其他替代药物继续治疗後，仍然持续有皮疹与搔 痒的症状。此外，共有 7 名受试者发生较严重的皮肤症候群－ maculopapular eruption (3人)、hypersensitivity syndrome (2人) 与 urticaria (2人)，其中一位 urticaria 病人带有 HLA-B* 1502－positive 基因型并在纳入实验之前曾经服用过 ox- carbazepine。本实验并未发现有 SJS-TEN 确诊的病人。 　　至於其他不良反应，如发烧、喉咙痛、疲惫、眩晕、失眠与肠胃道不适等，在两组之 间并无显着差异。 http://pic.pimg.tw/pharmawind/1326209714-262913690_n.jpg 　　以健保资料库所提供的资料显示，自 2002 至 2004 年 SJS-TEN 的发生率依序为 0.24%, 0.22% 与 0.23%，因此作者以平均值 (0.23%) 进行更进一步的分析。 　　如以 0.23% 为 CBZ-induced SJS-TEN 之发生率来看，在本研究中，每 4120 位病患 中应有 10 例 CBZ-induced SJS-TEN 的发生。然而，在本研究中并无任何 SJS-TEN 之确 诊病例，与 historical incidence 相较，以 HLA-B*1502 基因筛检来决定是否对病人处 方 CBZ，能显着降低 CBZ-induced SJS-TEN 的发生 (p<0.001)。 实验讨论 　　2008 年台湾健保纳保率约为 99.5%，显示此研究具有一定的族群代表性。 　　虽然本研究并无任何 SJS-TEN 确诊的病例，但有研究指出，在 drug-induced SJS 之早期症状出现时（如轻度皮疹、搔痒等），若先停药可能可以预防病况进程为严重的 SJS-TEN 或 TEN-like reaction。但若能以基因筛检，避免高风险病患暴露於 CBZ 治疗 下，应能先期性的预防伤害。 　　CBZ-induced SJS-TEN 与 HLA-B*1502 的强烈相关性不只发生在汉族，也发生在马来 西亚、泰国，以及其他南亚各国。而在这些族群中，HLA-B*1502 的变异率也不低，因此 如能预先进行基因筛检，对其皮肤不良反应风险之避免应是有助益的。 　　 小小结语 　　2007 年 FDA 就曾要求贩售 carbamazepine 的药厂加注警语，建议所有的亚裔族群 在接受 carbamazepine 治疗前，应先测定 HLA-B*1502 基因型，以减少可能发生 SJS- TEN 的严重不良反应 (Pharmacogenomics. 2008 Oct;9(10):1543-6.)。随着陈垣崇院士 这篇研究以及其他药物基因学研究的发表，我们可以发现 carbamazepine 引起的皮肤特 异性药物不良反应，在不同族群间似乎存在着不同的生物基因预测指标，相信随着更多 、更广泛的研究结果出炉，以及生技厂商基因监定技术的进展，将能对此不良反应做出 更准确、更全面的预测，以减少可能的药物伤害与医疗支出。 　　 　 附注：Carbamazepine 健保给付 ※ 适应症：癫痫症、三叉神经痛、肾源性尿崩症、双极性病患、原发性舌咽神经痛。 ※ 健保给付规定 (2011.08.01)： 　1. 使用於新病患： 　　(1) 处方使用 carbamazepine 成分药品之前，应先检查病患 IC 健保卡是否已注记 曾检测带有 HLA-B*1502 基因，检测结果为阳性者，不得开立 carbamazepine 成分药品之处方。 　　(2) 医师欲为病患处方 carbamazepine 成分药品前，应先询问病患是否对该药品有 过敏病史，若为不确认者或未检测者，宜先行作 HLA-B*1502 基因检测。 　2. 使用於旧病患： 　　若病患以服用四个月以上，且确认未曾出现喉咙痛、嘴巴破或皮肤症状（如分散的斑 点或斑丘疹症状）等类似 Stevens-Johnson 症候群或其他不良反应时，可依病情继 续处方治疗，但仍须提醒病患注意上述症状之发生。 Rx. Wind -- 不要我有男朋友了我有喜欢的人了我对你没有感觉我们做朋友就好了我现在不想交男朋友 你与我只有缘没有份你不是所喜欢的类型你人很好你不是我所找寻的人爱情不可以勉强 你喜欢我是浪费自己的时间与精神我对你并没有心动的感觉我们没有交往的空间 也许我哪些动作或言语使你误会了你应该要去找寻属於你的爱情我们或许当朋友比较好 未来我们可以是无话不谈的好朋友你与我两个人就只可能是好朋友谢谢你喜欢我 当情人只是一时的当好朋友是一辈子的.............. 囧rz --

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