作者Reflection11 (反思自省很困難)
看板nCoV2019
標題[討論] 2019-nCov感染機制及可能藥物開發方向?
時間Mon Jan 27 17:55:27 2020
目前研究認為,這次的 2019-nCov和 SARS-Cov的目標受體一樣
皆為 Angiotensin Converting enzyme 2 (ACE-2)
不過目前來看,其 S1的 Receptor binding domain (RBD)和 ACE-2之間的
親和力低於 SARS-Cov,理論上感染力較低 (1)
(當然隨著病毒突變,未來適應性可能產生變化)
https://imgur.com/lJxLL7r
(上圖a.c分別為 SARS-Cov和 2019-Cov的 RBD和 ACE-2的交互作用示意圖, e為交互作用
的位點)
感染機制 (以 SARS-Cov為例):
(1) 病毒突刺蛋白 (Spike protein)的結構域 S1中的 RBD和 ACE-2交互作用
而被 host cell內吞。
(2) 病毒內吞形成 Endosome進入,當 Endosome酸化後,組織蛋白酶L (Cathepsin L)
切割S protein,暴露出 S2 (含Fusion peptide)。
(3) S2插入 Endosome促使膜融合,釋出病毒RNA至細胞質。
(4) RNA轉譯出病毒 Polyprotein: pp1a (ORF1a), pp1ab (ORF1ab)
(5) Polyprotein經 Protease切割,形成數種 Non-structural Protein(NSP),
NSP組成 RNA replicase-transcriptase complex。
(6) 複製產生子代基因以及 sub-genomic RNA (sg-RNA),轉譯產出 Structural Protein
(S,E,M,N)
(7) S,E,M,N進入 ER-Golgi intermediate compartment (ERGIC)組裝,最後子代RNA和
N包裹,最後釋出子代病毒。
可能的藥物開發方向?
(a) 游離型ACE-2 (Soluble ACE-2): 和 Host cell表面的 ACE-2競爭 S protein
阻止病毒結合感染。
(b) Anti ACE-2 Ab: 阻止 ACE-2和 S protein結合感染。
(c) Cathepsin L inhibitor: 阻止切割 S protein暴露 S2,避免膜融合釋出病毒 RNA。
https://imgur.com/MqWsiOs
(
https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified)
https://imgur.com/jnKoOcl
(Adedeji AO and others)
其實一直在思考要不要發這篇文,因為目前關於 2019-nCov還有很多待了解的地方,
但目前看來,其感染機制應該和 SARS-Cov相似,想了想還是忍不住想跟大家討論,
有錯誤的地方敬請指教。
參考資料:
(1) bioRxiv Posted January 22, 2020.
Genomic and protein structure modelling analysis depicts the origin and
infectivity of 2019-nCoV, a new coronavirus which caused a pneumonia outbreak
in Wuhan, China
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.20.913368v2.full
(2) Adedeji AO, Severson W, Jonsson C, Singh K, Weiss SR, Sarafianos SG.
Novel inhibitors of severe acute respiratory syndrome coronavirus entry that
act by three distinct mechanisms. J Virol. 2013 Jul;87(14):8017-28
https://jvi.asm.org/content/87/14/8017
(3) Li W1, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M,
Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H, Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS
coronavirus. Nature. 2003 Nov 27;426(6965):450-4.
https://www.nature.com/articles/nature02145
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1F：推 duriamon : 理論上針對RNA病毒的reverse transcriptase也是一個 01/27 17:57
2F：→ duriamon : 方向。之前有報導愛滋病用藥有效，我覺得這也是有可 01/27 17:58
3F：→ duriamon : 能的。 01/27 17:58
4F：→ duriamon : 不過我個人還是認為針對病毒表面抗原研發快篩試劑才 01/27 17:59
5F：→ duriamon : 是當務之急。 01/27 17:59
6F：→ duriamon : 這方面應該如果運氣好會有現成抗體可以用，在加上抗 01/27 18:00
7F：→ duriamon : 體快篩試劑的技術已經很成熟，短時間要搞出來應該有 01/27 18:00
8F：→ duriamon : 機會。 01/27 18:01
9F：→ Reflection11: Coronavirus沒有RTase喔,之前看報導,似乎有使用HIV 01/27 18:02
10F：→ duriamon : 這樣對付類流感病徵才能快速判斷，當然反向的做法把 01/27 18:03
11F：→ duriamon : 這些疑似病例都拿來驗感冒也是一種做法，不過之前也 01/27 18:03
12F：→ duriamon : 新聞說無法排除同時罹患流感跟2019ncov的機率，所以 01/27 18:03
13F：→ duriamon : 這招會產生漏網之魚。 01/27 18:03
14F：→ Reflection11: HIV Protease inhibitor治療,但效果未知 01/27 18:03
※ 編輯: Reflection11 (61.230.116.70 臺灣), 01/27/2020 18:21:01
15F：推 duriamon : 感謝糾正，是RNA depedent polymerase。 01/27 18:08
16F：推 duriamon : 現在要快就是靠冠狀病毒的保留性來試藥，重頭開發一 01/27 18:11
17F：→ duriamon : 個藥物可能緩不濟急。 01/27 18:11
18F：→ Reflection11: 的確,從頭開始研發時間花太久,希望藉之前的研究 01/27 18:24
19F：→ Reflection11: 能加速開發 01/27 18:24
20F：推 duriamon : 目前不知道有沒有人發兩者的基因組比對分析，沒有的 01/27 18:31
21F：→ duriamon : 話要自己比對有點懶，不過沒人做的話還是得自己花時 01/27 18:31
22F：→ duriamon : 間…。 01/27 18:31
24F：→ duriamon : 這個應該就是之前說的用生物資訊得出可能有效的藥物 01/27 18:51
25F：→ duriamon : ，三種HIV protease inhibitor，其中Lopinavir看起 01/27 18:51
26F：→ duriamon : 來最有機會也最安全。 01/27 18:51
27F：推 as6633208 : 嗯嗯，我也這樣覺得，樓下你怎麼看 01/27 19:24
28F：推 rasaze : 原po說的c方案比較困難，Cathepsin L inhibitor 光 01/27 19:37
29F：→ rasaze : 想副作用較太大了，a b 方案應該可行但是要篩出能 01/27 19:37
30F：→ rasaze : 中合病毒的抗體可能還是需要一段時間，而且RNA病毒 01/27 19:37
31F：→ rasaze : 變異速度...嗯...另外推文的大大說的用現有抗RNA病 01/27 19:37
32F：→ rasaze : 毒藥物就臨床試驗來說是最快能試的，一個科科的淺 01/27 19:37
33F：→ rasaze : 見 01/27 19:37
34F：推 t0ny : 巷子內的才看得懂XD 01/27 20:06
35F：→ t0ny : 感謝分享資訊 01/27 20:06
36F：推 duriamon : 正常來說抗體藥跟蛋白質藥光研發就要很久，要考慮效 01/27 20:46
37F：→ duriamon : 價及人源化等問題，生產又貴，還要過臨床123期，真 01/27 20:46
38F：→ duriamon : 搞出來病毒可能也消失了。 01/27 20:46
39F：推 iem2000 : 疫苗研發出來的時候，ssRNA不知又突變到哪去了 01/27 22:28
40F：推 jabari : 直觀點用NL63直接強epitope 看有沒辦法cross protec 01/28 00:13
41F：→ jabari : t讓病毒強制endemic 01/28 00:13
42F：推 jabari : 聽說 談感染機制的paper剛被accept...週中應該就查 01/28 00:20
43F：→ jabari : 得到了 01/28 00:20
44F：推 duriamon : 在biorxiv應該就查的到了，目前科學家都搶著發，很 01/28 02:15
45F：→ duriamon : 可能會將預印本丟上去。我剛剛用2019 ncov當關鍵字 01/28 02:15
46F：→ duriamon : 就有一堆。 01/28 02:15
47F：推 jabari : 現在是出版社也搶快 我朋友老闆收到N要求3天review 01/28 02:23
48F：→ jabari : 完畢..然後昨天才第二天就跟他說 不用審了 我們收了 01/28 02:23
49F：→ jabari : XD... 01/28 02:23
50F：推 duriamon : 也是因為這點我覺得疫情真要瞞其實是瞞不住的，現在 01/28 03:12
51F：→ duriamon : 中共的科學家拼命發，有什麼數據就發什麼，這麼好發 01/28 03:12
52F：→ duriamon : 達的時間誰管你中共在想什麼，研究人生中這種時機可 01/28 03:12
53F：→ duriamon : 遇不可求啊！ 01/28 03:12
54F：推 jabari : 不然怎麼會上傳錯誤序列兩次咧...科科 01/28 03:20
55F：→ duriamon : 所以持續關注第一手研究就對了，越勁爆的能發的點數 01/28 03:57
56F：→ duriamon : 可能越高！ 01/28 03:57