作者Reflection11 (反思自省很困难)
看板nCoV2019
标题[讨论] 2019-nCov感染机制及可能药物开发方向?
时间Mon Jan 27 17:55:27 2020
目前研究认为,这次的 2019-nCov和 SARS-Cov的目标受体一样
皆为 Angiotensin Converting enzyme 2 (ACE-2)
不过目前来看,其 S1的 Receptor binding domain (RBD)和 ACE-2之间的
亲和力低於 SARS-Cov,理论上感染力较低 (1)
(当然随着病毒突变,未来适应性可能产生变化)
https://imgur.com/lJxLL7r
(上图a.c分别为 SARS-Cov和 2019-Cov的 RBD和 ACE-2的交互作用示意图, e为交互作用
的位点)
感染机制 (以 SARS-Cov为例):
(1) 病毒突刺蛋白 (Spike protein)的结构域 S1中的 RBD和 ACE-2交互作用
而被 host cell内吞。
(2) 病毒内吞形成 Endosome进入,当 Endosome酸化後,组织蛋白酶L (Cathepsin L)
切割S protein,暴露出 S2 (含Fusion peptide)。
(3) S2插入 Endosome促使膜融合,释出病毒RNA至细胞质。
(4) RNA转译出病毒 Polyprotein: pp1a (ORF1a), pp1ab (ORF1ab)
(5) Polyprotein经 Protease切割,形成数种 Non-structural Protein(NSP),
NSP组成 RNA replicase-transcriptase complex。
(6) 复制产生子代基因以及 sub-genomic RNA (sg-RNA),转译产出 Structural Protein
(S,E,M,N)
(7) S,E,M,N进入 ER-Golgi intermediate compartment (ERGIC)组装,最後子代RNA和
N包裹,最後释出子代病毒。
可能的药物开发方向?
(a) 游离型ACE-2 (Soluble ACE-2): 和 Host cell表面的 ACE-2竞争 S protein
阻止病毒结合感染。
(b) Anti ACE-2 Ab: 阻止 ACE-2和 S protein结合感染。
(c) Cathepsin L inhibitor: 阻止切割 S protein暴露 S2,避免膜融合释出病毒 RNA。
https://imgur.com/MqWsiOs
(
https://www.rndsystems.com/resources/articles/ace-2-sars-receptor-identified)
https://imgur.com/jnKoOcl
(Adedeji AO and others)
其实一直在思考要不要发这篇文,因为目前关於 2019-nCov还有很多待了解的地方,
但目前看来,其感染机制应该和 SARS-Cov相似,想了想还是忍不住想跟大家讨论,
有错误的地方敬请指教。
参考资料:
(1) bioRxiv Posted January 22, 2020.
Genomic and protein structure modelling analysis depicts the origin and
infectivity of 2019-nCoV, a new coronavirus which caused a pneumonia outbreak
in Wuhan, China
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.20.913368v2.full
(2) Adedeji AO, Severson W, Jonsson C, Singh K, Weiss SR, Sarafianos SG.
Novel inhibitors of severe acute respiratory syndrome coronavirus entry that
act by three distinct mechanisms. J Virol. 2013 Jul;87(14):8017-28
https://jvi.asm.org/content/87/14/8017
(3) Li W1, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M,
Sullivan JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H, Farzan M. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS
coronavirus. Nature. 2003 Nov 27;426(6965):450-4.
https://www.nature.com/articles/nature02145
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1F：推 duriamon : 理论上针对RNA病毒的reverse transcriptase也是一个 01/27 17:57
2F：→ duriamon : 方向。之前有报导爱滋病用药有效，我觉得这也是有可 01/27 17:58
3F：→ duriamon : 能的。 01/27 17:58
4F：→ duriamon : 不过我个人还是认为针对病毒表面抗原研发快筛试剂才 01/27 17:59
5F：→ duriamon : 是当务之急。 01/27 17:59
6F：→ duriamon : 这方面应该如果运气好会有现成抗体可以用，在加上抗 01/27 18:00
7F：→ duriamon : 体快筛试剂的技术已经很成熟，短时间要搞出来应该有 01/27 18:00
8F：→ duriamon : 机会。 01/27 18:01
9F：→ Reflection11: Coronavirus没有RTase喔,之前看报导,似乎有使用HIV 01/27 18:02
10F：→ duriamon : 这样对付类流感病徵才能快速判断，当然反向的做法把 01/27 18:03
11F：→ duriamon : 这些疑似病例都拿来验感冒也是一种做法，不过之前也 01/27 18:03
12F：→ duriamon : 新闻说无法排除同时罹患流感跟2019ncov的机率，所以 01/27 18:03
13F：→ duriamon : 这招会产生漏网之鱼。 01/27 18:03
14F：→ Reflection11: HIV Protease inhibitor治疗,但效果未知 01/27 18:03
※ 编辑: Reflection11 (61.230.116.70 台湾), 01/27/2020 18:21:01
15F：推 duriamon : 感谢纠正，是RNA depedent polymerase。 01/27 18:08
16F：推 duriamon : 现在要快就是靠冠状病毒的保留性来试药，重头开发一 01/27 18:11
17F：→ duriamon : 个药物可能缓不济急。 01/27 18:11
18F：→ Reflection11: 的确,从头开始研发时间花太久,希望藉之前的研究 01/27 18:24
19F：→ Reflection11: 能加速开发 01/27 18:24
20F：推 duriamon : 目前不知道有没有人发两者的基因组比对分析，没有的 01/27 18:31
21F：→ duriamon : 话要自己比对有点懒，不过没人做的话还是得自己花时 01/27 18:31
22F：→ duriamon : 间…。 01/27 18:31
24F：→ duriamon : 这个应该就是之前说的用生物资讯得出可能有效的药物 01/27 18:51
25F：→ duriamon : ，三种HIV protease inhibitor，其中Lopinavir看起 01/27 18:51
26F：→ duriamon : 来最有机会也最安全。 01/27 18:51
27F：推 as6633208 : 嗯嗯，我也这样觉得，楼下你怎麽看 01/27 19:24
28F：推 rasaze : 原po说的c方案比较困难，Cathepsin L inhibitor 光 01/27 19:37
29F：→ rasaze : 想副作用较太大了，a b 方案应该可行但是要筛出能 01/27 19:37
30F：→ rasaze : 中合病毒的抗体可能还是需要一段时间，而且RNA病毒 01/27 19:37
31F：→ rasaze : 变异速度...嗯...另外推文的大大说的用现有抗RNA病 01/27 19:37
32F：→ rasaze : 毒药物就临床试验来说是最快能试的，一个科科的浅 01/27 19:37
33F：→ rasaze : 见 01/27 19:37
34F：推 t0ny : 巷子内的才看得懂XD 01/27 20:06
35F：→ t0ny : 感谢分享资讯 01/27 20:06
36F：推 duriamon : 正常来说抗体药跟蛋白质药光研发就要很久，要考虑效 01/27 20:46
37F：→ duriamon : 价及人源化等问题，生产又贵，还要过临床123期，真 01/27 20:46
38F：→ duriamon : 搞出来病毒可能也消失了。 01/27 20:46
39F：推 iem2000 : 疫苗研发出来的时候，ssRNA不知又突变到哪去了 01/27 22:28
40F：推 jabari : 直观点用NL63直接强epitope 看有没办法cross protec 01/28 00:13
41F：→ jabari : t让病毒强制endemic 01/28 00:13
42F：推 jabari : 听说 谈感染机制的paper刚被accept...周中应该就查 01/28 00:20
43F：→ jabari : 得到了 01/28 00:20
44F：推 duriamon : 在biorxiv应该就查的到了，目前科学家都抢着发，很 01/28 02:15
45F：→ duriamon : 可能会将预印本丢上去。我刚刚用2019 ncov当关键字 01/28 02:15
46F：→ duriamon : 就有一堆。 01/28 02:15
47F：推 jabari : 现在是出版社也抢快 我朋友老板收到N要求3天review 01/28 02:23
48F：→ jabari : 完毕..然後昨天才第二天就跟他说 不用审了 我们收了 01/28 02:23
49F：→ jabari : XD... 01/28 02:23
50F：推 duriamon : 也是因为这点我觉得疫情真要瞒其实是瞒不住的，现在 01/28 03:12
51F：→ duriamon : 中共的科学家拼命发，有什麽数据就发什麽，这麽好发 01/28 03:12
52F：→ duriamon : 达的时间谁管你中共在想什麽，研究人生中这种时机可 01/28 03:12
53F：→ duriamon : 遇不可求啊！ 01/28 03:12
54F：推 jabari : 不然怎麽会上传错误序列两次咧...科科 01/28 03:20
55F：→ duriamon : 所以持续关注第一手研究就对了，越劲爆的能发的点数 01/28 03:57
56F：→ duriamon : 可能越高！ 01/28 03:57