※ [本文轉錄自 Gossiping 看板 #1Rjq6jcu ] 作者: herced (herced) 看板: Gossiping 標題: [爆卦] 葉克膜、活摘與器官移植 時間: Fri Oct 5 18:49:13 2018 　　有些話得先說在前頭，本人並不執行葉克膜及器官移植、勸募等相關業務，亦不具任 何特定政治立場，以下文章基於醫療專業所做，亦會盡量附上參考資料以供查證。 －－－－－－－－ 　　這個話題其實分為三部分，一為葉克膜，二為器官移植，三為活摘，在將三者放在一 起之前，我們不妨先分別了解他們。 一、葉克膜 　　葉克膜這幾天版上已有諸多討論，在這邊簡單複習一下。 1.葉克膜的基本原理 　　葉克膜（extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO），是一種代替心肺功能的 體外維生系統，就和洗腎機能代替腎臟功能一樣，只是他替代的是心臟與肺臟。 　　人體中，心臟作為一個幫浦，將血液送至全身；肺臟負責將二氧化碳排除，並使血液 重新氧合。於是，葉克膜主要就由一個幫浦，與一個氧合機組成。傳統上，它自靜脈將血 液拉出，經過氧合後加壓送回動脈灌注身體組織，流速每分鐘可達4-6升。然而這樣的系統 衍生出幾個問題： a.非人體材質的塑膠管、幫浦等結構會誘發凝血與溶血 b.高流速使體熱大量流失 為解決這兩個問題，我們必須加入抗凝血藥物肝素(Heparin)及一個熱源。 於是，一台原始葉克膜就誕生了。 https://i.imgur.com/a6sPdKX.jpg 2.葉克膜的類型[1.2] 　葉克膜主要分兩種型態，一是同時取代心臟及肺臟的動脈-靜脈葉克膜（V-A ECMO），及 只取代肺臟氧合功能的靜脈-靜脈葉克膜（V-V ECMO），這兩種命名由血液流向而來，V-A ECMO就如同上面介紹，靜脈出然後氧合加壓送回動脈一氣呵成，主要適用在心肺功能有問 題的病人，特別是心臟收縮能力已經不佳的患者。 　而V-V ECMO則是單純取代肺臟功能，自靜脈將血拉出，氧合後送回靜脈中，再由病人自 己的心臟打出，流到全身，適用在單純肺臟功能衰竭，但心臟功能尚可的患者。 　那麼為何不要直接使用V-A ECMO就好了呢？何必發展V-V ECMO？答案是並非所有人都需 要心臟循環輔助，V-A ECMO的併發症機率亦遠高於V-V ECMO[2] 3.葉克膜的併發症 　到這邊，大家一定都覺得葉克膜這麼神，沒有心肺功能都不會死，難道我們已經克服死 亡了嗎？答案是否定的。葉克膜有非常非常多併發症，其中最主要的，是前幾篇醫工博士 所提的凝血-溶血問題[1]這邊就這點簡單介紹。 　a.血栓形成 　　血栓形成的最主流的理論是Virchow三角（Virchow's triad），只要下列三種狀態發 生失衡就會導致血栓生成[3]： 　　i.不正常的血流接觸面 　　ii.不良的血流狀態 　　iii.過強的凝血能力 https://i.imgur.com/dY3z2b6.jpg 　　不幸的，葉克膜會導致前兩項發生，於是抗凝血劑必須使用，否則全身到處都會發生 栓塞，然後病人各部位缺血性壞死。 　b.出血 　　當抗凝血劑被使用，出血風險便會增加，人體自然的凝血機能會阻止任何小出血的擴 大，而這種劑量的抗凝血劑的使用，會大幅阻斷這些機制，導致全身的出血風險大量增加 於是出血成為葉克膜最主要的併發症[1.2]。 　其他情況諸如感染、溶血、肝素不良反應、神經性併發症、器官衰竭等在此就不贅述。 葉克膜說穿了只是一個拖時間的工具，它有很多缺點，甚至常常不比傳統的治療方式好， 在很多疾病的大規模試驗就中都以失敗收場，沒能戰勝舊有的療法，但它確實在特定條件 下能免去可逆的立即死亡，給病人打延長賽的機會。例如版友家人發生的心肌炎，就是葉 克膜參與戰役中令人津津樂道的正面教材。然而即使我們使出渾身解數，仍有很多人不能 安然地走出醫院。在死亡面前，我們永遠只能謙卑，所謂得到的都是僥倖。 二、、器官移植 　　器官移植歷史已十分久遠，這項技術的發明甚至比洗腎機還要古老，移植的流程有許 多複雜的部分，這邊簡單就在這個議題上需要了解的四個問題幫大家做個解釋。 　1.捐贈與受贈者的配對[4] 　　將毀損器官以功能良好器官替代自古以來便是科學家追逐的目標，19世紀的器官移植 由蘇聯科學家在犬隻身上進行實驗，但他們發現，器官種上去後常常在幾小時內便會壞死 ，根本無法正常使用。當時對這種困境束手無策，於是這種實驗便無疾而終。 　　到了20世紀初，人們開始嘗試將動物的器官移植給人類，但仍沒有良好的成果。不同 物種間排斥、血型等觀念逐亦漸被建立，於是醫師嘗試將人體的器官移植給相同血型的人 類，這樣的作法確實免去器官的馬上衰竭，但也只能維持幾天的正常功能。 　　1954年，長期存活並維持穩定功能的高強牆終於被Joseph Murray醫師攻克，此次手術 屬於活體腎臟移植，而捐贈者與受贈者是一對同卵雙胞胎，排斥的問題並沒有發生。人們 長期以來對於人體有某種方式辨識外來物，且與基因一定有關的想法被間接證實。 　　1958年，負責辨識外來細胞的人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）終 於被發現，它黏在每個有核細胞表面，一但血液中巡邏的白血球發現不屬於自身的HLA抗原 ，便會毫不留情招集大軍殺死這些外來細胞，也就是以往排斥的主要原因。而Murray醫師 也因為他在器官移植上的努力，於1990年和另一位研究骨髓移植的醫師共同獲得獲得諾貝 爾生理醫學獎。 https://i.imgur.com/URQngDn.jpg 後排左一是Joseph Murray醫師，坐在前面的一位是受贈者，一位是捐贈者，大家猜猜看 誰捐贈誰受贈，第一位猜對的稅前1000P。 　　時至今日，隨著免疫抑制劑與其他科技的進步，部分傳統的排斥指標已不再構成問題 ，但HLA配對仍是移植配對中最重要的一環。在器官移植考量上，每個人有三對主要的HLA 基因（A、B、DR），配對程度越高則排斥機率越低，預後也越好。 　2.捐贈者的死亡判定 　　除部分器官可進行活體捐贈外，主要的器官來源來自屍體捐贈（cadaveric donor）， 由於世界各國器官捐贈無法滿足受贈需求，於是如何進行合於倫理及預後考量的死亡判定 是各國發展的重要目標。 　　現在國際上器官捐贈者死亡標準有兩種主要定義，一為大家熟悉的腦死，二為循環死 ，即心臟停止跳動判定死亡。兩種死亡於倫理上及移植成果上都被認可作為捐贈者，目前 也都有許多先進國家在執行，包含台灣。 　　a.腦死 　　　腦死確切來說指的是腦幹及腦神經功能不可逆喪失，腦幹的主要功能在於調控各項 生理平衡（homeostasis），並觸發自主呼吸，當腦幹失去功能，呼吸就無法主動觸發，因 此腦死病人必須依賴呼吸器維生，然而心臟的節律點（Pace maker）位在竇房結（SA node ），因此單純腦死病人可自主循環，並不需要葉克膜等心室輔助器支持，然而腦部受損嚴 重，永不可能恢復。 　　　在台灣，腦死判定限制十分嚴格，須由兩位專科醫師共同進行兩次判定，方得開立 腦死證明，也明文規定參與死亡判定之醫師，不得參與摘取、移植手術，以便免為了取得 器官而有球員兼裁判的情況發生。詳細請洽衛服部腦死判定準則（https://goo.gl/LjbrwL ）、人體器官移植條例（https://goo.gl/YPnj2T）。 　　腦死可因許多情況發生，然而並不普遍，因此僅依賴腦死病人的器官捐贈完全就是杯 水車薪，世界皆然，於是台灣於近年推動以循環死亡得以進行器官移植的標準做法。 　　需要提到的是，人體器官移植條例從未規範只有腦死得為器官捐贈者，僅有規定腦死 判定須依中央主管機關制定之準則為之（https://goo.gl/7CDN7t），因此柯文哲醫師於20 00年發表之論文[5]，並無違反任何時空下的法律，並且可在introduction及全篇論文中， 看見台大團隊恪守倫理的實驗精神。 　　b.循環死 　　　循環死捐贈（Donation after circulatory death, DCD）即以心跳停止作為死亡 依據進行的器官捐贈。DCD的歷史要遠比腦死更加悠久，在1968年哈佛大學提出腦死概念 前，所有的非活體器官捐贈都來自DCD病人，並且已行之有年[6]。而因為倫理及器官品質 疑慮，DCD在腦死概念提出後很快的就退出移植舞台。 　　　直到近二十年，器官需求與捐贈缺口日益擴大，DCD再次成為發展熱點，西方先進國 家DCD分為兩類，一種為臨終病人可預期死亡進行的DCD，稱為受控DCD（controlled DCD） ，與到院前死亡等急救無效後進行之非受控DCD（uncontrolled DCD），近年台灣政府著手 推行的為受控DCD，非受控DCD於技術及倫理上仍有障礙需要克服。 　　　目前國外主流的循環死器官捐贈流程如下[7]。首先，不可逆的疾病末期患者或無法 有意願表示病人的法定代理人確定不施行急救，同時表達器捐意願後完成證明手續。當疾 病進展至臨終時，醫療團隊逐步撤除維生治療設備（若原先有使用），除緩解病人痛苦及 有利器官捐贈的措施外（常為止痛劑及肝素），不得進行任何急救，當心跳自然停止一段 時間後（常為五分鐘，這段時間稱為no-touch time），若無自發性心跳回復，則可推定心 跳不會自主恢復（autoresuscitation），腦部必定會因缺氧死亡。此時即可進入手術室進 行器捐。 　　　這類捐贈的最大缺點是，當循環功能降低至一定程度（收縮壓小於50mmHg），器官 便缺乏血液灌流，此時細胞開始陷入缺氧狀態，各胞器功能開始衰退，由於器官尚在捐贈 者體內，心跳可能也未完全停止，並不若腦死捐贈之器官能被迅速取出降溫保全。從器官 開始喪失灌流（於DCD為收縮壓降低至50mmHg），直到器官被取出降溫保存完畢，此段時間 稱作溫缺血時間（warm ischemia time），溫缺血時間越長，受贈者併發症越容易出現， 捐贈器官功能越容易出現缺陷，甚至直接壞死。英國目前各器官可接受的DCD溫缺血時間如 下表[8]： https://i.imgur.com/2aBFix4.jpg 　　 　　　這項技術尚在發展，目前仍有些問題沒有確切答案，例如： 　　　 　　　*[1;37;41m循環死亡的器官品質與腦死一致嗎？ 　　　目前看起來稍微差異不大，但並沒有很足夠的證據。[8] 　　　*[1;37;41m循環死亡的心臟捐贈可以安全地被移植嗎？如果可以，是否就推翻了循 　　　*[1;37;41m環死亡的定義呢？ 　　　若使用特殊的保存技術，目前看起來心臟移植是似乎可以被安全執行的[9]，至於後 者，英國的倫理委員會認為死亡判定是整體的，而非只關注心臟，所以並沒有倫理 　　　問題[8]，不過這於不同文化下，有不同見解也是十分正常。 　　 　　 　3.器官的保存[10.11] 　　人體細胞於缺血狀態下主要受兩種潛在傷害，一是缺氧直接導致代謝崩潰的細胞死亡 ，其二是當血液再次灌流後，如其來的大量氧氣產生許多自由基導致細胞壞死，兩種傷害 合稱缺血/再灌注傷害（ischimic/reperfusion injury），也是捐贈器官保存主要要克服 的對象。 　　地球上目前有兩種主流科技克服這兩個難題，一種是傳統的低溫保存（static cold storage），首先藉由低溫特殊溶液將血液洗出並降溫，這類保存溶液含有養分與精心調 配的電解質比例，能滿足細胞能量需求並使其保持穩定，降溫的目的在於降低細胞酵素活 性，延緩細胞代謝。第二種是直接模仿器官在人體中的血流灌注，以一個幫浦與氧合機配 上合適的溫度，達到穩定器官功能的目的，這類儀器於國外正在蓬勃發展，亦有部分機型 獲得核准，成效較傳統方法好，也能以更長時間的穩定保存器官。下圖以腎臟作為例子， 左邊是低溫保存，右邊是機器灌流保存[11]，這兩種方式都必須在器官自捐贈者體內取出 後進行，目地是安全的將器官轉移至受贈端： https://i.imgur.com/juUadph.jpg 　4.葉克膜在器官移植中的角色 　　由於DCD捐贈的興起，如何克服溫缺血器官傷害便成為研究熱點，有些學者主張，撤除 維生系統應直接於手術室內進行，這樣在心跳停止觀察期no-touch time結束後，能以最快 速度進行器官保存[8]。然而對於那些並未使用維生系統的捐贈者來說，這便不適用，畢竟 沒有人能準確預知病人心跳停止的時間。 　　於是人們開始將腦筋動到葉克膜身上，葉克膜不一定得在開刀房才都能裝設，如果心 跳停止後我們迅速把葉克膜接到病人上，這樣器官短時間內不就不會因為沒有血流供給而 損傷了嗎？ 　　　1997年，第一個被發表的葉克膜在DCD由日本人完成，他們使用低溫溶液，並將捐贈 者的血液逐步置換成器官保存液[12]，嚴格說起來並不是真正意義上的「葉克膜」。 　　然而如果把心跳停止死亡的捐贈者真的裝上葉克膜，腦部就會因為恢復血流供應而可 能免於一死，這點與便與DCD最核心的推論「無法恢復的心跳停止，終將導致腦部死亡」相 違背，而將導致一場倫理災難。 　　從明的人們很快的想出解決辦法：在胸主動脈橫膈處插入一根氣球導管，利用氣球充 氣，阻斷任何來自葉克膜可流向腦部的血液，這樣我們便可以主張腦部沒有任何血流流向 腦部。此即柯文哲醫師於2000年發表之論文中所使用的方式[5]（我找不到更早使用氣球阻 斷法的論文，這招很可能就是柯P發明的），只是當時台大團隊使用的是冷卻法，以低溫低 氧灌流減少氧化壓力。而生理化的常溫葉克膜DCD大型研究在2005年由密西根大學團隊發表 [5.13]，兩者具體機構如下圖，差別在一個冷卻機： https://i.imgur.com/hqYTmQN.jpg https://i.imgur.com/cA9qpqw.jpg 　　十年過去，這類做法仍不斷被精進，以生理狀態常溫保全細胞代謝功能的葉克膜DCD亦 可能成為未來的主流做法[14.15]。這種作法亦有其缺點，即胸腔器官皆無法被取用，而在 DCD心臟移植技術尚未被確立前，影響似乎並不大，而最難以滿足的肝腎移植需求及預後亦 因為這個技術被大大改善，已成為西方先進醫學中心的標準做法[15]，造福許多移植病人 。而依照工作指引，台灣目前禁止在任何DCD捐贈者上裝上葉克膜(https://goo.gl/LJrktJ )，主要應該仍是倫理考量。 四、活摘與葉克膜 　　活摘即活體摘取：自選定的健康目標，殺害後摘取其器官用以販售。姑且不論有無審 判或死刑執行，單純基於醫療考量，我不認為葉克膜會在活摘的商業鍊中佔有角色，原因 如下： 　1.葉克膜的使用主要用於克服溫缺血時間的器官損害，而活摘商業的價值在於提供品質 　　穩定的器官。由於目前沒有任何研究可以保證器官在葉克膜循環狀態下能夠穩定多長 　　時間，所以與用其葉克膜保存器官，不如等待受贈者準備完全後再摘取目標器官。或 　　摘取後以傳統低溫方式保存，約可穩定維持數小時。 　 　2.葉克膜造成額外成本 　　或許中國廠商能將葉克膜硬體做得十分便宜，但是葉克膜使用需要照顧提供者大量專 　　業訓練，並不容易，過多的專業人力會造成活摘產業中很大的獲利損失，並且可能發 　　生非預期併發症，導致器官無法使用，商譽受損。隨意的逮捕與殺害成本反而更低。 　3.關於活摘目標的殺害，與其使用會造成循環死亡的方式再裝設葉克膜保存器官，不如 　　直接以受控方式使目標安全死亡，例如台灣早年的死囚器捐以射擊頭部進行。更加理 　　想的作法是在開刀房中麻醉後直接摘取器官，幾乎能免去所有溫缺血時間，也能乾淨 　　快速的把器官轉移至受贈單位。 　 五、結語 　　關於柯文哲醫師的清白，社會自有公評，但讀了他的論文後我只佩服得五體投地，或 許未來主流的器官捐贈模式，就是由他所開創，而他在該篇論文時空背景下中對倫理要求 的嚴謹，使我認為他不會仲介器官買賣。 ---------------------- 　　這篇本來星期三就要發了，但實在太忙，只能一點一點擠出時間慢慢完成，台灣的器 官勸募一向走得十分艱辛，想到做器捐的老師們沒日沒夜地為器捐努力，四處奔波，好不 容易越來越被社會接受，就要看見曙光，所有努力卻因為一場選舉，被一些人輕易抹煞。 　　我不否認醫界確實有壞人，他們可能收廠商回扣進行非必要的治療、可能隨意欺壓下 屬。但有更多人在這樣艱困的環境裡，選擇走一條坎坷的路。他們隨時可以因為一通電話 ，放下一切回醫院看病人；可以在手術台旁站立十幾個小時，開一台根本不賺錢的刀，只 為了戰勝疾病；可以隨時應對，只要一聲令下，便開始執行精密的器官移植作戰，不論刮 風下雨，他們都會與病人站在一起。就因為有這群白癡，台灣醫療才能成為奇蹟。我不奢 求社會能和我一樣敬重他們，只求大家能給台灣器官移植一個機會，如果願意，請簽下器 官捐贈同意書（https://goo.gl/8imxfa），感謝大家。 Reference： 1.Makdisi, G., & Wang, I. 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