※ [本文转录自 Gossiping 看板 #1Rjq6jcu ] 作者: herced (herced) 看板: Gossiping 标题: [爆卦] 叶克膜、活摘与器官移植 时间: Fri Oct 5 18:49:13 2018 　　有些话得先说在前头，本人并不执行叶克膜及器官移植、劝募等相关业务，亦不具任 何特定政治立场，以下文章基於医疗专业所做，亦会尽量附上参考资料以供查证。 －－－－－－－－ 　　这个话题其实分为三部分，一为叶克膜，二为器官移植，三为活摘，在将三者放在一 起之前，我们不妨先分别了解他们。 一、叶克膜 　　叶克膜这几天版上已有诸多讨论，在这边简单复习一下。 1.叶克膜的基本原理 　　叶克膜（extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO），是一种代替心肺功能的 体外维生系统，就和洗肾机能代替肾脏功能一样，只是他替代的是心脏与肺脏。 　　人体中，心脏作为一个帮浦，将血液送至全身；肺脏负责将二氧化碳排除，并使血液 重新氧合。於是，叶克膜主要就由一个帮浦，与一个氧合机组成。传统上，它自静脉将血 液拉出，经过氧合後加压送回动脉灌注身体组织，流速每分钟可达4-6升。然而这样的系统 衍生出几个问题： a.非人体材质的塑胶管、帮浦等结构会诱发凝血与溶血 b.高流速使体热大量流失 为解决这两个问题，我们必须加入抗凝血药物肝素(Heparin)及一个热源。 於是，一台原始叶克膜就诞生了。 https://i.imgur.com/a6sPdKX.jpg 2.叶克膜的类型[1.2] 　叶克膜主要分两种型态，一是同时取代心脏及肺脏的动脉-静脉叶克膜（V-A ECMO），及 只取代肺脏氧合功能的静脉-静脉叶克膜（V-V ECMO），这两种命名由血液流向而来，V-A ECMO就如同上面介绍，静脉出然後氧合加压送回动脉一气呵成，主要适用在心肺功能有问 题的病人，特别是心脏收缩能力已经不佳的患者。 　而V-V ECMO则是单纯取代肺脏功能，自静脉将血拉出，氧合後送回静脉中，再由病人自 己的心脏打出，流到全身，适用在单纯肺脏功能衰竭，但心脏功能尚可的患者。 　那麽为何不要直接使用V-A ECMO就好了呢？何必发展V-V ECMO？答案是并非所有人都需 要心脏循环辅助，V-A ECMO的并发症机率亦远高於V-V ECMO[2] 3.叶克膜的并发症 　到这边，大家一定都觉得叶克膜这麽神，没有心肺功能都不会死，难道我们已经克服死 亡了吗？答案是否定的。叶克膜有非常非常多并发症，其中最主要的，是前几篇医工博士 所提的凝血-溶血问题[1]这边就这点简单介绍。 　a.血栓形成 　　血栓形成的最主流的理论是Virchow三角（Virchow's triad），只要下列三种状态发 生失衡就会导致血栓生成[3]： 　　i.不正常的血流接触面 　　ii.不良的血流状态 　　iii.过强的凝血能力 https://i.imgur.com/dY3z2b6.jpg 　　不幸的，叶克膜会导致前两项发生，於是抗凝血剂必须使用，否则全身到处都会发生 栓塞，然後病人各部位缺血性坏死。 　b.出血 　　当抗凝血剂被使用，出血风险便会增加，人体自然的凝血机能会阻止任何小出血的扩 大，而这种剂量的抗凝血剂的使用，会大幅阻断这些机制，导致全身的出血风险大量增加 於是出血成为叶克膜最主要的并发症[1.2]。 　其他情况诸如感染、溶血、肝素不良反应、神经性并发症、器官衰竭等在此就不赘述。 叶克膜说穿了只是一个拖时间的工具，它有很多缺点，甚至常常不比传统的治疗方式好， 在很多疾病的大规模试验就中都以失败收场，没能战胜旧有的疗法，但它确实在特定条件 下能免去可逆的立即死亡，给病人打延长赛的机会。例如版友家人发生的心肌炎，就是叶 克膜参与战役中令人津津乐道的正面教材。然而即使我们使出浑身解数，仍有很多人不能 安然地走出医院。在死亡面前，我们永远只能谦卑，所谓得到的都是侥幸。 二、、器官移植 　　器官移植历史已十分久远，这项技术的发明甚至比洗肾机还要古老，移植的流程有许 多复杂的部分，这边简单就在这个议题上需要了解的四个问题帮大家做个解释。 　1.捐赠与受赠者的配对[4] 　　将毁损器官以功能良好器官替代自古以来便是科学家追逐的目标，19世纪的器官移植 由苏联科学家在犬只身上进行实验，但他们发现，器官种上去後常常在几小时内便会坏死 ，根本无法正常使用。当时对这种困境束手无策，於是这种实验便无疾而终。 　　到了20世纪初，人们开始尝试将动物的器官移植给人类，但仍没有良好的成果。不同 物种间排斥、血型等观念逐亦渐被建立，於是医师尝试将人体的器官移植给相同血型的人 类，这样的作法确实免去器官的马上衰竭，但也只能维持几天的正常功能。 　　1954年，长期存活并维持稳定功能的高强墙终於被Joseph Murray医师攻克，此次手术 属於活体肾脏移植，而捐赠者与受赠者是一对同卵双胞胎，排斥的问题并没有发生。人们 长期以来对於人体有某种方式辨识外来物，且与基因一定有关的想法被间接证实。 　　1958年，负责辨识外来细胞的人类白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）终 於被发现，它黏在每个有核细胞表面，一但血液中巡逻的白血球发现不属於自身的HLA抗原 ，便会毫不留情招集大军杀死这些外来细胞，也就是以往排斥的主要原因。而Murray医师 也因为他在器官移植上的努力，於1990年和另一位研究骨髓移植的医师共同获得获得诺贝 尔生理医学奖。 https://i.imgur.com/URQngDn.jpg 後排左一是Joseph Murray医师，坐在前面的一位是受赠者，一位是捐赠者，大家猜猜看 谁捐赠谁受赠，第一位猜对的税前1000P。 　　时至今日，随着免疫抑制剂与其他科技的进步，部分传统的排斥指标已不再构成问题 ，但HLA配对仍是移植配对中最重要的一环。在器官移植考量上，每个人有三对主要的HLA 基因（A、B、DR），配对程度越高则排斥机率越低，预後也越好。 　2.捐赠者的死亡判定 　　除部分器官可进行活体捐赠外，主要的器官来源来自屍体捐赠（cadaveric donor）， 由於世界各国器官捐赠无法满足受赠需求，於是如何进行合於伦理及预後考量的死亡判定 是各国发展的重要目标。 　　现在国际上器官捐赠者死亡标准有两种主要定义，一为大家熟悉的脑死，二为循环死 ，即心脏停止跳动判定死亡。两种死亡於伦理上及移植成果上都被认可作为捐赠者，目前 也都有许多先进国家在执行，包含台湾。 　　a.脑死 　　　脑死确切来说指的是脑干及脑神经功能不可逆丧失，脑干的主要功能在於调控各项 生理平衡（homeostasis），并触发自主呼吸，当脑干失去功能，呼吸就无法主动触发，因 此脑死病人必须依赖呼吸器维生，然而心脏的节律点（Pace maker）位在窦房结（SA node ），因此单纯脑死病人可自主循环，并不需要叶克膜等心室辅助器支持，然而脑部受损严 重，永不可能恢复。 　　　在台湾，脑死判定限制十分严格，须由两位专科医师共同进行两次判定，方得开立 脑死证明，也明文规定参与死亡判定之医师，不得参与摘取、移植手术，以便免为了取得 器官而有球员兼裁判的情况发生。详细请洽卫服部脑死判定准则（https://goo.gl/LjbrwL ）、人体器官移植条例（https://goo.gl/YPnj2T）。 　　脑死可因许多情况发生，然而并不普遍，因此仅依赖脑死病人的器官捐赠完全就是杯 水车薪，世界皆然，於是台湾於近年推动以循环死亡得以进行器官移植的标准做法。 　　需要提到的是，人体器官移植条例从未规范只有脑死得为器官捐赠者，仅有规定脑死 判定须依中央主管机关制定之准则为之（https://goo.gl/7CDN7t），因此柯文哲医师於20 00年发表之论文[5]，并无违反任何时空下的法律，并且可在introduction及全篇论文中， 看见台大团队恪守伦理的实验精神。 　　b.循环死 　　　循环死捐赠（Donation after circulatory death, DCD）即以心跳停止作为死亡 依据进行的器官捐赠。DCD的历史要远比脑死更加悠久，在1968年哈佛大学提出脑死概念 前，所有的非活体器官捐赠都来自DCD病人，并且已行之有年[6]。而因为伦理及器官品质 疑虑，DCD在脑死概念提出後很快的就退出移植舞台。 　　　直到近二十年，器官需求与捐赠缺口日益扩大，DCD再次成为发展热点，西方先进国 家DCD分为两类，一种为临终病人可预期死亡进行的DCD，称为受控DCD（controlled DCD） ，与到院前死亡等急救无效後进行之非受控DCD（uncontrolled DCD），近年台湾政府着手 推行的为受控DCD，非受控DCD於技术及伦理上仍有障碍需要克服。 　　　目前国外主流的循环死器官捐赠流程如下[7]。首先，不可逆的疾病末期患者或无法 有意愿表示病人的法定代理人确定不施行急救，同时表达器捐意愿後完成证明手续。当疾 病进展至临终时，医疗团队逐步撤除维生治疗设备（若原先有使用），除缓解病人痛苦及 有利器官捐赠的措施外（常为止痛剂及肝素），不得进行任何急救，当心跳自然停止一段 时间後（常为五分钟，这段时间称为no-touch time），若无自发性心跳回复，则可推定心 跳不会自主恢复（autoresuscitation），脑部必定会因缺氧死亡。此时即可进入手术室进 行器捐。 　　　这类捐赠的最大缺点是，当循环功能降低至一定程度（收缩压小於50mmHg），器官 便缺乏血液灌流，此时细胞开始陷入缺氧状态，各胞器功能开始衰退，由於器官尚在捐赠 者体内，心跳可能也未完全停止，并不若脑死捐赠之器官能被迅速取出降温保全。从器官 开始丧失灌流（於DCD为收缩压降低至50mmHg），直到器官被取出降温保存完毕，此段时间 称作温缺血时间（warm ischemia time），温缺血时间越长，受赠者并发症越容易出现， 捐赠器官功能越容易出现缺陷，甚至直接坏死。英国目前各器官可接受的DCD温缺血时间如 下表[8]： https://i.imgur.com/2aBFix4.jpg 　　 　　　这项技术尚在发展，目前仍有些问题没有确切答案，例如： 　　　 　　　*[1;37;41m循环死亡的器官品质与脑死一致吗？ 　　　目前看起来稍微差异不大，但并没有很足够的证据。[8] 　　　*[1;37;41m循环死亡的心脏捐赠可以安全地被移植吗？如果可以，是否就推翻了循 　　　*[1;37;41m环死亡的定义呢？ 　　　若使用特殊的保存技术，目前看起来心脏移植是似乎可以被安全执行的[9]，至於後 者，英国的伦理委员会认为死亡判定是整体的，而非只关注心脏，所以并没有伦理 　　　问题[8]，不过这於不同文化下，有不同见解也是十分正常。 　　 　　 　3.器官的保存[10.11] 　　人体细胞於缺血状态下主要受两种潜在伤害，一是缺氧直接导致代谢崩溃的细胞死亡 ，其二是当血液再次灌流後，如其来的大量氧气产生许多自由基导致细胞坏死，两种伤害 合称缺血/再灌注伤害（ischimic/reperfusion injury），也是捐赠器官保存主要要克服 的对象。 　　地球上目前有两种主流科技克服这两个难题，一种是传统的低温保存（static cold storage），首先藉由低温特殊溶液将血液洗出并降温，这类保存溶液含有养分与精心调 配的电解质比例，能满足细胞能量需求并使其保持稳定，降温的目的在於降低细胞酵素活 性，延缓细胞代谢。第二种是直接模仿器官在人体中的血流灌注，以一个帮浦与氧合机配 上合适的温度，达到稳定器官功能的目的，这类仪器於国外正在蓬勃发展，亦有部分机型 获得核准，成效较传统方法好，也能以更长时间的稳定保存器官。下图以肾脏作为例子， 左边是低温保存，右边是机器灌流保存[11]，这两种方式都必须在器官自捐赠者体内取出 後进行，目地是安全的将器官转移至受赠端： https://i.imgur.com/juUadph.jpg 　4.叶克膜在器官移植中的角色 　　由於DCD捐赠的兴起，如何克服温缺血器官伤害便成为研究热点，有些学者主张，撤除 维生系统应直接於手术室内进行，这样在心跳停止观察期no-touch time结束後，能以最快 速度进行器官保存[8]。然而对於那些并未使用维生系统的捐赠者来说，这便不适用，毕竟 没有人能准确预知病人心跳停止的时间。 　　於是人们开始将脑筋动到叶克膜身上，叶克膜不一定得在开刀房才都能装设，如果心 跳停止後我们迅速把叶克膜接到病人上，这样器官短时间内不就不会因为没有血流供给而 损伤了吗？ 　　　1997年，第一个被发表的叶克膜在DCD由日本人完成，他们使用低温溶液，并将捐赠 者的血液逐步置换成器官保存液[12]，严格说起来并不是真正意义上的「叶克膜」。 　　然而如果把心跳停止死亡的捐赠者真的装上叶克膜，脑部就会因为恢复血流供应而可 能免於一死，这点与便与DCD最核心的推论「无法恢复的心跳停止，终将导致脑部死亡」相 违背，而将导致一场伦理灾难。 　　从明的人们很快的想出解决办法：在胸主动脉横膈处插入一根气球导管，利用气球充 气，阻断任何来自叶克膜可流向脑部的血液，这样我们便可以主张脑部没有任何血流流向 脑部。此即柯文哲医师於2000年发表之论文中所使用的方式[5]（我找不到更早使用气球阻 断法的论文，这招很可能就是柯P发明的），只是当时台大团队使用的是冷却法，以低温低 氧灌流减少氧化压力。而生理化的常温叶克膜DCD大型研究在2005年由密西根大学团队发表 [5.13]，两者具体机构如下图，差别在一个冷却机： https://i.imgur.com/hqYTmQN.jpg https://i.imgur.com/cA9qpqw.jpg 　　十年过去，这类做法仍不断被精进，以生理状态常温保全细胞代谢功能的叶克膜DCD亦 可能成为未来的主流做法[14.15]。这种作法亦有其缺点，即胸腔器官皆无法被取用，而在 DCD心脏移植技术尚未被确立前，影响似乎并不大，而最难以满足的肝肾移植需求及预後亦 因为这个技术被大大改善，已成为西方先进医学中心的标准做法[15]，造福许多移植病人 。而依照工作指引，台湾目前禁止在任何DCD捐赠者上装上叶克膜(https://goo.gl/LJrktJ )，主要应该仍是伦理考量。 四、活摘与叶克膜 　　活摘即活体摘取：自选定的健康目标，杀害後摘取其器官用以贩售。姑且不论有无审 判或死刑执行，单纯基於医疗考量，我不认为叶克膜会在活摘的商业链中占有角色，原因 如下： 　1.叶克膜的使用主要用於克服温缺血时间的器官损害，而活摘商业的价值在於提供品质 　　稳定的器官。由於目前没有任何研究可以保证器官在叶克膜循环状态下能够稳定多长 　　时间，所以与用其叶克膜保存器官，不如等待受赠者准备完全後再摘取目标器官。或 　　摘取後以传统低温方式保存，约可稳定维持数小时。 　 　2.叶克膜造成额外成本 　　或许中国厂商能将叶克膜硬体做得十分便宜，但是叶克膜使用需要照顾提供者大量专 　　业训练，并不容易，过多的专业人力会造成活摘产业中很大的获利损失，并且可能发 　　生非预期并发症，导致器官无法使用，商誉受损。随意的逮捕与杀害成本反而更低。 　3.关於活摘目标的杀害，与其使用会造成循环死亡的方式再装设叶克膜保存器官，不如 　　直接以受控方式使目标安全死亡，例如台湾早年的死囚器捐以射击头部进行。更加理 　　想的作法是在开刀房中麻醉後直接摘取器官，几乎能免去所有温缺血时间，也能乾净 　　快速的把器官转移至受赠单位。 　 五、结语 　　关於柯文哲医师的清白，社会自有公评，但读了他的论文後我只佩服得五体投地，或 许未来主流的器官捐赠模式，就是由他所开创，而他在该篇论文时空背景下中对伦理要求 的严谨，使我认为他不会仲介器官买卖。 ---------------------- 　　这篇本来星期三就要发了，但实在太忙，只能一点一点挤出时间慢慢完成，台湾的器 官劝募一向走得十分艰辛，想到做器捐的老师们没日没夜地为器捐努力，四处奔波，好不 容易越来越被社会接受，就要看见曙光，所有努力却因为一场选举，被一些人轻易抹煞。 　　我不否认医界确实有坏人，他们可能收厂商回扣进行非必要的治疗、可能随意欺压下 属。但有更多人在这样艰困的环境里，选择走一条坎坷的路。他们随时可以因为一通电话 ，放下一切回医院看病人；可以在手术台旁站立十几个小时，开一台根本不赚钱的刀，只 为了战胜疾病；可以随时应对，只要一声令下，便开始执行精密的器官移植作战，不论刮 风下雨，他们都会与病人站在一起。就因为有这群白痴，台湾医疗才能成为奇蹟。我不奢 求社会能和我一样敬重他们，只求大家能给台湾器官移植一个机会，如果愿意，请签下器 官捐赠同意书（https://goo.gl/8imxfa），感谢大家。 Reference： 1.Makdisi, G., & Wang, I. 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