※ 引述《whybanish (stay or go)》之銘言： : 標題: [問題] 關於溶離試驗中的TWO-TIERED Dissolution : 時間: Sat Apr 4 18:42:17 2015 : : 各位好 : 最近在看關於口服固體藥錠的溶離規範 : 有些地方不太懂想請教各位 : : 1.關於Two- Tiered Dissolution test : 我知道他是要更進一步探討在胃腸道的吸收 : 但我不太懂跟SGF(simulated gastric fluid)或是SIF(simulated intestinal fluid)有無添加有什麼關係阿 : 添加pepsin或是pancreatin有什麼關係嗎? : 它的原理是什麼啊? http://www.dissolutiontech.com/DTresour/1998Articles/DT199805_A01.pdf 建議可參考這篇，就會知道做Two- Tiered Dissolution test主要的原因是為何。 Hard/soft gelatin capsule 有可能因為gelatin 老化或是自然形成crosslink導致依照 藥典標準的試液做的體外溶出率測試偏離規格。這種情況通常會在安定性試驗發生。但 是若是把藥品進行生體相等性試驗卻是有達到生體相等性，代表體外的溶出率測試方法 並無法與實際藥品生體相等性有相關聯。因此需要以與腸胃道相似組成之試液進行溶離 測試。這就是為什麼要加入SGF或SIF之原因。此外添加pepsin或是pancreatin主要是要 更進一步模擬腸胃道之生理條件。例如有酵素作用把gelatin分解之類的。 : : : 2.關於in vivo- in vitro correlations : 我知道這是希望能建立出in vivo-in vitro之間的關聯性 : 這樣之後可以用體外的溶離結果判定在體內的溶離可能是怎樣 : 但我不懂的是下面的貼文(取自Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate : Release Solid Oral Dosage Forms) : : If the batches show differences in in vivo performance, then in vitro test : conditions can be modified to correspond with the in vivo data to achieve an : in vitro-in vivo correlation. If no difference is found in the in vivo : performance of the batches and if the in vitro performance is different, it : may be possible to modify test conditions to achieve the same dissolution : performance of the batches studied in vivo. : 我知道如果體外試驗一樣，體內不一樣可以改製程配方 : 但如果是體內試驗一樣，體外不一樣，有什麼可以修改的地方嗎? : 一樣也是製程相關嗎? 如果體內試驗結果有差異，可以調整體外試驗條件來實現in vitro-in vivo correlation。 如體外側試之paddle 或是basket轉速過快，導致體外試驗無法分辨出在體內試驗有差 異之之配方。因此可藉由降低轉速，來達成配方體外試驗之差異性，進而建立出 in vitro-in vivo correlation. 如果體內試驗無差異但體外試驗顯現出差異，那你就必須調整你的體外試驗條件來達成 在體內試驗無差異，體外試驗無差異之目標。 基本上藥品檢測除含量與不純物外，還會加上體外溶出率測試。若你今天的兩個體內有 生體相等性試驗的批次，用體外溶出率測試實驗發現兩批次有差異(指的是一個符合規格 另一個不符合規格)。那就代表你要調整你的體外溶出率測試條件。因為你反應不出體 內真正的結果。 : : : 3.Validation and Verification of Specifications : 前面還有一句話： Confirmation by in vivo studies may be needed for validation of an in vitro system. In this situation, the same formulation should be used but nonformulation CMV(不變更配方比例，變更設備或製程) should be varied. : Two batches with different in vitro profiles should be prepared (mapping : approach).These products should then be tested in vivo. If the two products : show different in vivo characteristics, then the system is validated. In : contrast, if there is no difference in the in vivo performance, the results : can be interpreted as verifying the dissolution specification limits as : discussed under mapping. Thus, either validation or verification of : dissolution specifications should be confirmed. : (取自Guidance for Industry Dissolution Testing of Immedia Release Solid Oral : Dosage Forms) : 這段話是在說，若兩批藥的製程不一樣，以mapping approach方法測試後結果不一樣，就 : 代表這方法是行得通的。反之若這兩批藥的結果出來是一樣的，則代表mapping approach : 已經到了偵測極限，是這個意思嗎? 代表你的溶離規格或條件設置有問題，就是mapping沒做好。 這段是在說明體外溶離規格之驗證與確認 溶離規格經由體內試驗之comfirmation(很難以中文翻，確定?)可能需要體外試驗系統 的驗證。在此情形下，同配方的藥品但有非配方上的重大製造變異(如變更設備或製程) 應被拿來做測試。 ==>體外溶離規格之設定應符合能區分出體內試驗(生體相等性試驗之差異)。也就是說 我要以體外溶離規格來測試每批製造藥品，若體外溶離過了，就能代表他有生體相等 性。因此體外溶離試驗系統是必須要先被驗證的。 兩批在體外試驗(指的是體外溶離試驗)有不同結果的藥品應進行體內試驗。若兩批在體 內試驗是有差異的，那體外測試系統(指的是體外溶離試驗)就是被驗證的。 ==>指的是體外溶離試驗規格可以區分出體內試驗的差異 反之，若體外試驗有差異，體內無差異。那此結果就僅可被視為確認溶離規格 (pass or fail)，如同在mapping試驗下的討論。 就是你的體外試驗的結果有差異，僅代表在製程上CMV/重大製造變異所造成之結果，而 不表示跟體內有相關性。 可參考 D. Mapping or Response Surface Methodology中 Mapping is defined as a process for determining the relationship between critical manufacturing variables (CMV) and a response surface derived from an in vitro dissolution profile and an in vivo bioavailability data set. The CMV include changes in the formulation, process, equipment, materials, ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ and methods for the drug product that can significantly affect in vitro ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ dissolution (Skelly 1990, Shah 1992). The goal is to develop product ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ specifications that will ensure bioequivalence of future batches prepared ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ within the limits of acceptable dissolution specifications. ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ : : : : 不好意思麻煩大家了 : 以上你所列的，都是在說： IV. SETTING DISSOLUTION SPECIFICATIONS 設定溶離規格，所以你應該是要以這個為主 要軸心來看這篇規範。 個人小小淺見，供參。 : : : : : : -- :

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