※ 引述《whybanish (stay or go)》之铭言： : 标题: [问题] 关於溶离试验中的TWO-TIERED Dissolution : 时间: Sat Apr 4 18:42:17 2015 : : 各位好 : 最近在看关於口服固体药锭的溶离规范 : 有些地方不太懂想请教各位 : : 1.关於Two- Tiered Dissolution test : 我知道他是要更进一步探讨在胃肠道的吸收 : 但我不太懂跟SGF(simulated gastric fluid)或是SIF(simulated intestinal fluid)有无添加有什麽关系阿 : 添加pepsin或是pancreatin有什麽关系吗? : 它的原理是什麽啊? http://www.dissolutiontech.com/DTresour/1998Articles/DT199805_A01.pdf 建议可参考这篇，就会知道做Two- Tiered Dissolution test主要的原因是为何。 Hard/soft gelatin capsule 有可能因为gelatin 老化或是自然形成crosslink导致依照 药典标准的试液做的体外溶出率测试偏离规格。这种情况通常会在安定性试验发生。但 是若是把药品进行生体相等性试验却是有达到生体相等性，代表体外的溶出率测试方法 并无法与实际药品生体相等性有相关联。因此需要以与肠胃道相似组成之试液进行溶离 测试。这就是为什麽要加入SGF或SIF之原因。此外添加pepsin或是pancreatin主要是要 更进一步模拟肠胃道之生理条件。例如有酵素作用把gelatin分解之类的。 : : : 2.关於in vivo- in vitro correlations : 我知道这是希望能建立出in vivo-in vitro之间的关联性 : 这样之後可以用体外的溶离结果判定在体内的溶离可能是怎样 : 但我不懂的是下面的贴文(取自Guidance for Industry Dissolution Testing of Immediate : Release Solid Oral Dosage Forms) : : If the batches show differences in in vivo performance, then in vitro test : conditions can be modified to correspond with the in vivo data to achieve an : in vitro-in vivo correlation. If no difference is found in the in vivo : performance of the batches and if the in vitro performance is different, it : may be possible to modify test conditions to achieve the same dissolution : performance of the batches studied in vivo. : 我知道如果体外试验一样，体内不一样可以改制程配方 : 但如果是体内试验一样，体外不一样，有什麽可以修改的地方吗? : 一样也是制程相关吗? 如果体内试验结果有差异，可以调整体外试验条件来实现in vitro-in vivo correlation。 如体外侧试之paddle 或是basket转速过快，导致体外试验无法分辨出在体内试验有差 异之之配方。因此可藉由降低转速，来达成配方体外试验之差异性，进而建立出 in vitro-in vivo correlation. 如果体内试验无差异但体外试验显现出差异，那你就必须调整你的体外试验条件来达成 在体内试验无差异，体外试验无差异之目标。 基本上药品检测除含量与不纯物外，还会加上体外溶出率测试。若你今天的两个体内有 生体相等性试验的批次，用体外溶出率测试实验发现两批次有差异(指的是一个符合规格 另一个不符合规格)。那就代表你要调整你的体外溶出率测试条件。因为你反应不出体 内真正的结果。 : : : 3.Validation and Verification of Specifications : 前面还有一句话： Confirmation by in vivo studies may be needed for validation of an in vitro system. In this situation, the same formulation should be used but nonformulation CMV(不变更配方比例，变更设备或制程) should be varied. : Two batches with different in vitro profiles should be prepared (mapping : approach).These products should then be tested in vivo. If the two products : show different in vivo characteristics, then the system is validated. In : contrast, if there is no difference in the in vivo performance, the results : can be interpreted as verifying the dissolution specification limits as : discussed under mapping. Thus, either validation or verification of : dissolution specifications should be confirmed. : (取自Guidance for Industry Dissolution Testing of Immedia Release Solid Oral : Dosage Forms) : 这段话是在说，若两批药的制程不一样，以mapping approach方法测试後结果不一样，就 : 代表这方法是行得通的。反之若这两批药的结果出来是一样的，则代表mapping approach : 已经到了侦测极限，是这个意思吗? 代表你的溶离规格或条件设置有问题，就是mapping没做好。 这段是在说明体外溶离规格之验证与确认 溶离规格经由体内试验之comfirmation(很难以中文翻，确定?)可能需要体外试验系统 的验证。在此情形下，同配方的药品但有非配方上的重大制造变异(如变更设备或制程) 应被拿来做测试。 ==>体外溶离规格之设定应符合能区分出体内试验(生体相等性试验之差异)。也就是说 我要以体外溶离规格来测试每批制造药品，若体外溶离过了，就能代表他有生体相等 性。因此体外溶离试验系统是必须要先被验证的。 两批在体外试验(指的是体外溶离试验)有不同结果的药品应进行体内试验。若两批在体 内试验是有差异的，那体外测试系统(指的是体外溶离试验)就是被验证的。 ==>指的是体外溶离试验规格可以区分出体内试验的差异 反之，若体外试验有差异，体内无差异。那此结果就仅可被视为确认溶离规格 (pass or fail)，如同在mapping试验下的讨论。 就是你的体外试验的结果有差异，仅代表在制程上CMV/重大制造变异所造成之结果，而 不表示跟体内有相关性。 可参考 D. Mapping or Response Surface Methodology中 Mapping is defined as a process for determining the relationship between critical manufacturing variables (CMV) and a response surface derived from an in vitro dissolution profile and an in vivo bioavailability data set. The CMV include changes in the formulation, process, equipment, materials, ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ and methods for the drug product that can significantly affect in vitro ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ dissolution (Skelly 1990, Shah 1992). The goal is to develop product ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ specifications that will ensure bioequivalence of future batches prepared ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ within the limits of acceptable dissolution specifications. ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ : : : : 不好意思麻烦大家了 : 以上你所列的，都是在说： IV. SETTING DISSOLUTION SPECIFICATIONS 设定溶离规格，所以你应该是要以这个为主 要轴心来看这篇规范。 个人小小浅见，供参。 : : : : : : -- :

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