RNAi 在in vivo的治療上, 在 2003年 Nature Medicine的Song group首先有報告 是做有關老鼠急性肝炎的治療. 到目前為止,有一些藥物 正在處於 Phase1 ~ Phase 3 在RNAi的導入方式上, 有採用 shRNA(miRNA的前軀體類似物) 利用病毒vector方式帶入, 也有直接送入 siRNA(Dicer切斷後的生成物)送入 一般利用病毒帶入的方式,有許多副作用, 例如Science 1999, Marshall的報告中, 因為adenovirus 導入而致死的報告 同樣2003年 J Gene Med報告中, 利用 retrovirus導入,造成白血病狀 最近美國團隊為了治療關節炎,利用TNF-alpha的receptor gene 以adenovirus vector AAV進行導入 結果造成參加者臟器損害而致死的案例. 現在AAV的使用上,進行行檢討中 shRNA本身具有毒性的論點也是存在, shRNA導入會和宿主自身 調節miRNA的processing上的內在性因此進行競爭, 導致宿主本身系統失序 這個論點也有研究報告證實 也就是過量表現shRNA的mouse中, mouse自身的 expoportin 5這個搬運miRNA的蛋白 因為過量的shRNA導致枯竭, 半數以上的mouse致死 (nature2006, Grimm) 而如果直接送入 siRNA, 會跳過上述的初期運送步驟 siRNA也會被AGO2-RISC複合體給吸收, 直接作用. 對於生物體本身的影響比較小. 也因此以siRNA 來當作RNAi治療, 被視為比較理想的方式. 目前希望的三個大目標 1. 抑制效果好 2.不會造成免疫上的問題 3. 可以體內分解 siRNA的投藥方式 a.局部投藥, 為了避免被血液中高濃度分解核酸酵素影響 siRNA可以避開化學修飾的麻煩 直接送入即可. 目前用在眼內投藥,氣管,腦室等,均有報告. b.全身性投藥, 利用 liposome 以及 polymer的方式,希望可以在血液中 具有長時間停留,同時避開核酸分解酵素的優點 經過特殊的化學修飾,也可送到特定的臟器或是細胞 臨床成功的案例 目前臨床試驗中,進展順利的是 AMD(Are-related Macular Degeneration) 老化性黃斑症? 針對VEGF的siRNA製劑 目前Opko Heath所開發的Bevasiranib 藥物, 已經達到 Phase III 2009年可以販賣 另外, Alnylam公司推出的, 針對RS virus感染的 siRNA藥物 也進展到 Phase II 另外還有 P53-siRNA..等 有興趣的話, 請參考 Nature Review Drug Discovery 6,p443-453; p863-864, 2007 --

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