RNAi 在in vivo的治疗上, 在 2003年 Nature Medicine的Song group首先有报告 是做有关老鼠急性肝炎的治疗. 到目前为止,有一些药物 正在处於 Phase1 ~ Phase 3 在RNAi的导入方式上, 有采用 shRNA(miRNA的前躯体类似物) 利用病毒vector方式带入, 也有直接送入 siRNA(Dicer切断後的生成物)送入 一般利用病毒带入的方式,有许多副作用, 例如Science 1999, Marshall的报告中, 因为adenovirus 导入而致死的报告 同样2003年 J Gene Med报告中, 利用 retrovirus导入,造成白血病状 最近美国团队为了治疗关节炎,利用TNF-alpha的receptor gene 以adenovirus vector AAV进行导入 结果造成参加者脏器损害而致死的案例. 现在AAV的使用上,进行行检讨中 shRNA本身具有毒性的论点也是存在, shRNA导入会和宿主自身 调节miRNA的processing上的内在性因此进行竞争, 导致宿主本身系统失序 这个论点也有研究报告证实 也就是过量表现shRNA的mouse中, mouse自身的 expoportin 5这个搬运miRNA的蛋白 因为过量的shRNA导致枯竭, 半数以上的mouse致死 (nature2006, Grimm) 而如果直接送入 siRNA, 会跳过上述的初期运送步骤 siRNA也会被AGO2-RISC复合体给吸收, 直接作用. 对於生物体本身的影响比较小. 也因此以siRNA 来当作RNAi治疗, 被视为比较理想的方式. 目前希望的三个大目标 1. 抑制效果好 2.不会造成免疫上的问题 3. 可以体内分解 siRNA的投药方式 a.局部投药, 为了避免被血液中高浓度分解核酸酵素影响 siRNA可以避开化学修饰的麻烦 直接送入即可. 目前用在眼内投药,气管,脑室等,均有报告. b.全身性投药, 利用 liposome 以及 polymer的方式,希望可以在血液中 具有长时间停留,同时避开核酸分解酵素的优点 经过特殊的化学修饰,也可送到特定的脏器或是细胞 临床成功的案例 目前临床试验中,进展顺利的是 AMD(Are-related Macular Degeneration) 老化性黄斑症? 针对VEGF的siRNA制剂 目前Opko Heath所开发的Bevasiranib 药物, 已经达到 Phase III 2009年可以贩卖 另外, Alnylam公司推出的, 针对RS virus感染的 siRNA药物 也进展到 Phase II 另外还有 P53-siRNA..等 有兴趣的话, 请参考 Nature Review Drug Discovery 6,p443-453; p863-864, 2007 --

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