奈米膠囊的製備及其在藥物劑型領域的應用 1. 奈米膠囊(nanocapsule)，又稱毫微囊，是具有奈米尺寸的微膠囊，其粒徑範圍在1～ 1000 nm。 2. 1976年Birrenbach G 首先提出奈米膠囊的概念，80 年代後人們將奈米膠囊應用於醫藥 界，發現了奈米膠囊具有許多獨特的性質，如提高藥物生物利用率、良好的靶向性和緩 釋作用、降低毒性副作用等，為尋找和開發新藥物劑型提供強有力的技術保障。目前奈 米膠囊的應用已迅速擴大到香料、農藥、阻燃劑、石油產品以及食品調味品等領域，已 成為引人注目的一項高新技術。 利用傳統的微膠囊化技術如相分離法、聚合法、噴霧乾燥等製備的膠囊尺寸一般都很大，難 以獲得奈米膠囊。 目前藥物製劑中常用的製備奈米膠囊的方法主要有乳液聚合法、介面聚合法、乾燥浴法及 LBL 層層奈米自組裝法等。 製備奈米膠囊的方法 1. 乳液聚合法： a. 乳液聚合體系由分散介質、反應單體、表面活性劑和引發劑等4種組分構成。 b. 根據使用單體和分散介質的溶解性質不同，分為水相和有機溶劑相乳液聚合形成奈 米膠囊。 c.以水為連續相介質的乳液聚合是製備納米膠囊最主要的方法。 基本過程為：在強烈攪拌和表面活性劑乳化作用下，非水溶性單體和囊心在水中 乳化分散，並大部分增溶到表面活性劑膠束之中，用引發劑或高能輻射作用引發 聚合反應，之後，增溶在膠束中的單體很快發生聚合，而仍分散在水相中的單體會 不斷補充進入膠束之中，直至單體全部轉變成聚合物，生成的聚合物分子包覆在 囊心周圍形成了奈米膠囊。 d. 常用表面活性劑為高級脂酸鹽等陰離子型、十二烷基酚聚氧乙烯或硬脂酸脫水山梨醇 酯型等非離子型。 e. 非水溶性單體主要有氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯(口比) 啶、丙烯酸及其衍生物等。 f. 乳液聚合法具有反應速度快、產物分子量高、散熱性好、聚合物乳液可直接利用和 成本低廉的特點。但由於反應中加入較多的表面活性劑，聚合物純度不高，造成固 體聚合物的後處理相對複雜。 2. 介面聚合法 a. 介面聚合是指在兩種液相介面發生聚合反應而形成奈米膠囊的方法。將藥物和單 體溶解於有機溶劑中，在高速攪拌或超聲波作用下把該有機相分散在含有表面活 性劑的水溶液中，單體將從溶液中向介面擴散，遇催化劑在介面引發聚合，聚 合物沉澱析出形成200～300 nm的膠囊。 b. 介面聚合的經典方法是1986年Khouri Fallouh等製備聚氰基丙烯酸異丁酯奈米膠 囊的方法，即氰基丙烯酸異丁酯單體的乙醇液和含藥物的油相倒入水中，乙醇從 油相中分散出來產生微小油滴，由於單體的兩親性，位於Ｏ/Ｗ介面上，然後自發 聚合形成奈米膠囊。 3. 乾燥浴法 a. 乾燥浴法又稱乳液-溶劑揮發法、複相乳液法。國外於60年代最早報導了利用此 法製備微膠囊。 b. 根據膠囊化介質不同，可分為水浴乾燥法和油浴乾燥法。其基本過程為：將囊壁 材料與囊芯物的混合物分散到介質中形成Ｗ/Ｏ或Ｏ/Ｗ乳液，然後將揮發性的分 散介質從乳液中蒸發或萃取，形成囊壁，再通過加熱、減壓、攪拌或冷凍等手 段將囊壁材料中的有機溶劑除去即得到膠囊。 c. 常用的表面活性劑為非離子型，如十二烷基酚聚氧乙烯或硬脂酸脫水山梨醇 酯型等。 d. 溶劑沸點應低於100℃且具有比水高的蒸汽壓，或在水中有一定溶解度，如環己 烷、乙醚、三氯甲烷、四氯化碳等。 e. 為保持乳液在分散介質中的穩定性，通常加一些保護膠體作穩定劑，如明膠、 海藻酸鈉、聚乙烯醇及纖維素類衍生物等。 4. LBL層層奈米自組裝法 a. 1966年Iler就提出了將帶正、負電荷的物質通過靜電引力層層交替沉積(Layer ByLayer，LBL)的自組裝技術。 b. LBL技術製備奈米膠囊的顯著優越性在於能夠在奈米尺寸上對膠囊囊壁的組成、 厚度、結構形態、表面形態等進行準確的調控。例如：通過範本膠體粒子直徑 和形狀控制膠囊空腔的尺寸和形狀；利用沉澱次數和聚電解質種類調控膠囊的 壁厚與表面特性；改變聚電解質電荷密度、分子鏈剛性及溶液條件(如離子強 度、pH 等)調節膠囊囊壁的微觀組織態，從而改變囊壁的親和力和透過率 c. 膠囊表面帶有電荷而能夠穩定分散，不需使用表面活性劑。更值得關注的是， 通過層層沉積不同的功能物質，有可能得到徑向奈米複合的多組分複合膜。 奈米膠囊的物理化學性質 1. 奈米膠囊的粒徑大小及其分佈： a. 粒徑大小是區別奈米膠囊與普通微膠囊的最重要的指標。奈米膠囊的許多性質 是與粒徑大小直接相關的。如在醫藥上，動脈注射直徑大於12μm 的微膠囊，將 阻滯於毛細血管床而產生一級靶向；7μm～12μm 的膠囊可被肺機械性阻濾；直徑 在0.5～5μm 的膠囊易滯留在網狀內皮系統（RES）豐盈的肝脾組織中；只有粒徑 小於500nm 的膠囊能夠在循環系統中自由流動達到靶位。 b. 奈米膠囊的粒徑大小是由合成過程中的各種因素決定的。在乾燥浴法中，奈米膠囊 的粒徑隨著聚合物的相對分子質量的增加和濃度的增加而增大，膠囊形成過程中的 攪拌速率或超音波功率的提高，都會大幅降低膠囊的粒徑分佈。在乳液聚合中，聚 合物單體的含量、乳液中油水的比例和體系的pH值都會對膠囊的粒徑分佈產生影 響。 c. 粒徑分佈方面，對於藥物釋放體系（Drug Delivery System DDS），膠囊粒徑 分佈的統一是很重要的，因為微膠囊在體內的分佈和生物細胞反應，都受粒徑很大 的影響。如果可以獲得良好單分散性的微膠囊，藥物的釋放動力學就能夠被控制， 因而就能更容易地形成更精確的釋放體系。 d. 奈米膠囊的表徵常採用兩種方法：光散射法和電鏡法。動態光散射能給出分散在 溶液中膠體粒子的粒徑及其分佈的資料，如雷射散射粒度分佈儀等。用電鏡測量 奈米膠囊的粒徑能直觀地反映粒子的大小。如掃描電鏡能給出粒子表面形貌的資訊 。透射電鏡能測量奈米膠囊的粒徑，並通過對粒子的粒徑的統計分析得到粒徑的 分佈資料。冷凍蝕刻電鏡還能給出膠囊的核殼結構的圖示。 2. 奈米膠囊的包封率 通過聚合工藝如乳液聚合、介面聚合製備的奈米膠囊可以達到很高的包封率。而乾燥浴 法製備的奈米膠囊包封率較低，而原因在於用Ｗ/Ｏ/Ｗ複相乳液包囊藥物時，內層水 相中的藥物在形成複相乳液的過程中，必定有部分將轉移到外層水相中，這就直接造成 藥物包封率的降低。 3. 奈米膠囊的控釋功能：影響納米膠囊的控釋功能的因素較為複雜，大致來講是通過三種 機理來實現釋放的： a .通過囊膜的破裂釋放： 在通常的工作環境中，奈米膠囊能夠穩定的存在，但在某些特定環境下如光照、 輻射、壓力等使囊膜破裂，囊芯物得以暫態完全釋放。囊膜的破裂難易主要取決 於膜材本身的性能、膜厚和膠囊的粒徑。對於一定的囊膜材料而言，粒徑/膜厚值 越大越容易破裂。 b. 通過囊膜緩慢擴散滲透釋放： 這一過程又包括囊芯物溶解擴散穿過囊膜高分子材料和膠囊表面自身孔洞兩種途徑 實現。藥物在囊膜中的溶解擴散與其在囊膜材料中的擴散系數有關。一般來說囊膜 材料的密度、分子量、結晶度及交聯度越大則藥物的擴散係數越小；藥物的包裹量 與藥物的濃度越大以及膜內外藥物的濃度差越大則藥物的擴散係數越大；此外，膠 囊粒徑大小及粒度分佈、表面性能等也都會影響到藥物的釋放性能。膠囊表面孔洞 也會顯著影響藥物的釋放，如對於使用較為普遍的生物降解材料PLGA(乳酸羥基乙 酸共聚物)緩釋膠囊，通常認為是多孔的結構，其釋放機制被認為是通過囊膜孔 洞實現的。 c. 通過化學反應釋放： 即膠囊中的藥物隨著囊膜聚合物的降解或者與聚合物間化學鍵斷裂，從而使藥物得 以緩釋。引起囊膜材料的降解可以是生物降解、光降解、熱降解等形式，其中以生 物降解型奈米膠囊研究應用最為深入。此外，不同的製備方法也會影響藥物的釋放 ，Fresta等研究，通過吸附法製備的奈米膠囊約有60～70％的量發生突釋，而利 用乳液聚合法製備的納米膠囊釋放相當慢。許多數學模型用於類比藥物的釋放性能 ，但都是針對具體囊芯物在某種特定囊膜材料中的膠囊，目前還沒有一個可靠的模 型來預測完整的藥物釋放過程。 奈米膠囊在醫藥製劑方面的應用 奈米膠囊應用在醫藥製劑上，主要是用來包囊藥物，奈米包囊後的藥物具有許多獨特的性 質，具體來講主要有如下一些優點： 1. 增加藥物溶解度，提高其生物利用度。藥物經奈米膠囊包裹後，增加了其相對表面積， 利於提高藥物與組織的接觸時間和接觸面積，提高了藥物口服吸收的生物利用度。 2. 改變藥物的體內分佈，實現靶向定位給藥。以奈米膠囊為載體，可改變藥物在體內的分 佈，改善其動學性質，使藥物在體內的傳輸更方便，大大提高療效，降低毒性副作用。 如用Tween 80 進行表面修飾的奈米膠囊可跨越血腦屏障，可顯著提高了腦內藥物濃 度，實現腦位靶向。膠囊中加入磁性物質(如10～50 nm 的Fe3O4)，靜脈注射入動物 體內，在外加磁場下通過磁性導航，可使膠囊移向病變部位，達到定向治療的目的。 3. 控制藥物釋放速度，達到緩釋效果。種類或配比不同的包囊材料的奈米膠囊具有不同的 釋藥速度。調整包囊材料種類和配比或用其他材料對其進行改性，可調節藥物的釋放速 度，達到緩控釋效果。 4. 改善藥物的口服吸收，提高藥物穩定性。用奈米膠囊包囊口服易水解和降解的藥物如抗 生素、多月太、蛋白類和免疫抑制劑等生物大分子，可減少藥物在胃腸道中的破壞， 提高穩定性，使其口服給藥有效。 5. 減少給藥劑量，減輕或降低藥物的毒副作用，實現多途徑給藥。此外，由於釋放動力 學符合生物機體的要求，奈米膠囊藥物脈衝釋放體系受到了人們的關注，根據對信號的 回應可分為程序式藥物脈衝釋放體系和智慧式藥物脈衝釋放體系。前者的釋放完全由 製劑結構預先設定，使其能夠控制藥物釋放的滯後時間及藥物釋放的持續時間；後者則 是根據生理和治療需要來調節藥物釋放，如感知患者的血糖濃度、pH 值、離子濃度 和體外給予電磁輻射、超聲波、或紅外線等刺激信號並回應，達到藥物控釋智慧化的目 的。 奈米膠囊為藥物研究領域提供了新的載藥系統，已成為醫藥製劑的一個研究熱點，它的 許多獨特優點是傳統藥物劑型所無法比擬的。可以相信，隨著相關研究的不斷深入，奈 米膠囊在醫藥劑型會得到更廣泛的應用。 -- 織田信長：「杜鵑不叫，我殺了牠！」 豐臣秀吉：「杜鵑不叫，我想辦法讓牠叫！」 德川家康：「杜鵑不叫，我等牠叫！」 Angus Tzeng：「杜鵑不叫，我自己叫！XD」 --

※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc) ◆ From: 125.231.5.15