奈米胶囊的制备及其在药物剂型领域的应用 1. 奈米胶囊(nanocapsule)，又称毫微囊，是具有奈米尺寸的微胶囊，其粒径范围在1～ 1000 nm。 2. 1976年Birrenbach G 首先提出奈米胶囊的概念，80 年代後人们将奈米胶囊应用於医药 界，发现了奈米胶囊具有许多独特的性质，如提高药物生物利用率、良好的靶向性和缓 释作用、降低毒性副作用等，为寻找和开发新药物剂型提供强有力的技术保障。目前奈 米胶囊的应用已迅速扩大到香料、农药、阻燃剂、石油产品以及食品调味品等领域，已 成为引人注目的一项高新技术。 利用传统的微胶囊化技术如相分离法、聚合法、喷雾乾燥等制备的胶囊尺寸一般都很大，难 以获得奈米胶囊。 目前药物制剂中常用的制备奈米胶囊的方法主要有乳液聚合法、介面聚合法、乾燥浴法及 LBL 层层奈米自组装法等。 制备奈米胶囊的方法 1. 乳液聚合法： a. 乳液聚合体系由分散介质、反应单体、表面活性剂和引发剂等4种组分构成。 b. 根据使用单体和分散介质的溶解性质不同，分为水相和有机溶剂相乳液聚合形成奈 米胶囊。 c.以水为连续相介质的乳液聚合是制备纳米胶囊最主要的方法。 基本过程为：在强烈搅拌和表面活性剂乳化作用下，非水溶性单体和囊心在水中 乳化分散，并大部分增溶到表面活性剂胶束之中，用引发剂或高能辐射作用引发 聚合反应，之後，增溶在胶束中的单体很快发生聚合，而仍分散在水相中的单体会 不断补充进入胶束之中，直至单体全部转变成聚合物，生成的聚合物分子包覆在 囊心周围形成了奈米胶囊。 d. 常用表面活性剂为高级脂酸盐等阴离子型、十二烷基酚聚氧乙烯或硬脂酸脱水山梨醇 酯型等非离子型。 e. 非水溶性单体主要有氰基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯(口比) 啶、丙烯酸及其衍生物等。 f. 乳液聚合法具有反应速度快、产物分子量高、散热性好、聚合物乳液可直接利用和 成本低廉的特点。但由於反应中加入较多的表面活性剂，聚合物纯度不高，造成固 体聚合物的後处理相对复杂。 2. 介面聚合法 a. 介面聚合是指在两种液相介面发生聚合反应而形成奈米胶囊的方法。将药物和单 体溶解於有机溶剂中，在高速搅拌或超声波作用下把该有机相分散在含有表面活 性剂的水溶液中，单体将从溶液中向介面扩散，遇催化剂在介面引发聚合，聚 合物沉淀析出形成200～300 nm的胶囊。 b. 介面聚合的经典方法是1986年Khouri Fallouh等制备聚氰基丙烯酸异丁酯奈米胶 囊的方法，即氰基丙烯酸异丁酯单体的乙醇液和含药物的油相倒入水中，乙醇从 油相中分散出来产生微小油滴，由於单体的两亲性，位於Ｏ/Ｗ介面上，然後自发 聚合形成奈米胶囊。 3. 乾燥浴法 a. 乾燥浴法又称乳液-溶剂挥发法、复相乳液法。国外於60年代最早报导了利用此 法制备微胶囊。 b. 根据胶囊化介质不同，可分为水浴乾燥法和油浴乾燥法。其基本过程为：将囊壁 材料与囊芯物的混合物分散到介质中形成Ｗ/Ｏ或Ｏ/Ｗ乳液，然後将挥发性的分 散介质从乳液中蒸发或萃取，形成囊壁，再通过加热、减压、搅拌或冷冻等手 段将囊壁材料中的有机溶剂除去即得到胶囊。 c. 常用的表面活性剂为非离子型，如十二烷基酚聚氧乙烯或硬脂酸脱水山梨醇 酯型等。 d. 溶剂沸点应低於100℃且具有比水高的蒸汽压，或在水中有一定溶解度，如环己 烷、乙醚、三氯甲烷、四氯化碳等。 e. 为保持乳液在分散介质中的稳定性，通常加一些保护胶体作稳定剂，如明胶、 海藻酸钠、聚乙烯醇及纤维素类衍生物等。 4. LBL层层奈米自组装法 a. 1966年Iler就提出了将带正、负电荷的物质通过静电引力层层交替沉积(Layer ByLayer，LBL)的自组装技术。 b. LBL技术制备奈米胶囊的显着优越性在於能够在奈米尺寸上对胶囊囊壁的组成、 厚度、结构形态、表面形态等进行准确的调控。例如：通过范本胶体粒子直径 和形状控制胶囊空腔的尺寸和形状；利用沉淀次数和聚电解质种类调控胶囊的 壁厚与表面特性；改变聚电解质电荷密度、分子链刚性及溶液条件(如离子强 度、pH 等)调节胶囊囊壁的微观组织态，从而改变囊壁的亲和力和透过率 c. 胶囊表面带有电荷而能够稳定分散，不需使用表面活性剂。更值得关注的是， 通过层层沉积不同的功能物质，有可能得到径向奈米复合的多组分复合膜。 奈米胶囊的物理化学性质 1. 奈米胶囊的粒径大小及其分布： a. 粒径大小是区别奈米胶囊与普通微胶囊的最重要的指标。奈米胶囊的许多性质 是与粒径大小直接相关的。如在医药上，动脉注射直径大於12μm 的微胶囊，将 阻滞於毛细血管床而产生一级靶向；7μm～12μm 的胶囊可被肺机械性阻滤；直径 在0.5～5μm 的胶囊易滞留在网状内皮系统（RES）丰盈的肝脾组织中；只有粒径 小於500nm 的胶囊能够在循环系统中自由流动达到靶位。 b. 奈米胶囊的粒径大小是由合成过程中的各种因素决定的。在乾燥浴法中，奈米胶囊 的粒径随着聚合物的相对分子质量的增加和浓度的增加而增大，胶囊形成过程中的 搅拌速率或超音波功率的提高，都会大幅降低胶囊的粒径分布。在乳液聚合中，聚 合物单体的含量、乳液中油水的比例和体系的pH值都会对胶囊的粒径分布产生影 响。 c. 粒径分布方面，对於药物释放体系（Drug Delivery System DDS），胶囊粒径 分布的统一是很重要的，因为微胶囊在体内的分布和生物细胞反应，都受粒径很大 的影响。如果可以获得良好单分散性的微胶囊，药物的释放动力学就能够被控制， 因而就能更容易地形成更精确的释放体系。 d. 奈米胶囊的表徵常采用两种方法：光散射法和电镜法。动态光散射能给出分散在 溶液中胶体粒子的粒径及其分布的资料，如雷射散射粒度分布仪等。用电镜测量 奈米胶囊的粒径能直观地反映粒子的大小。如扫描电镜能给出粒子表面形貌的资讯 。透射电镜能测量奈米胶囊的粒径，并通过对粒子的粒径的统计分析得到粒径的 分布资料。冷冻蚀刻电镜还能给出胶囊的核壳结构的图示。 2. 奈米胶囊的包封率 通过聚合工艺如乳液聚合、介面聚合制备的奈米胶囊可以达到很高的包封率。而乾燥浴 法制备的奈米胶囊包封率较低，而原因在於用Ｗ/Ｏ/Ｗ复相乳液包囊药物时，内层水 相中的药物在形成复相乳液的过程中，必定有部分将转移到外层水相中，这就直接造成 药物包封率的降低。 3. 奈米胶囊的控释功能：影响纳米胶囊的控释功能的因素较为复杂，大致来讲是通过三种 机理来实现释放的： a .通过囊膜的破裂释放： 在通常的工作环境中，奈米胶囊能够稳定的存在，但在某些特定环境下如光照、 辐射、压力等使囊膜破裂，囊芯物得以暂态完全释放。囊膜的破裂难易主要取决 於膜材本身的性能、膜厚和胶囊的粒径。对於一定的囊膜材料而言，粒径/膜厚值 越大越容易破裂。 b. 通过囊膜缓慢扩散渗透释放： 这一过程又包括囊芯物溶解扩散穿过囊膜高分子材料和胶囊表面自身孔洞两种途径 实现。药物在囊膜中的溶解扩散与其在囊膜材料中的扩散系数有关。一般来说囊膜 材料的密度、分子量、结晶度及交联度越大则药物的扩散系数越小；药物的包裹量 与药物的浓度越大以及膜内外药物的浓度差越大则药物的扩散系数越大；此外，胶 囊粒径大小及粒度分布、表面性能等也都会影响到药物的释放性能。胶囊表面孔洞 也会显着影响药物的释放，如对於使用较为普遍的生物降解材料PLGA(乳酸羟基乙 酸共聚物)缓释胶囊，通常认为是多孔的结构，其释放机制被认为是通过囊膜孔 洞实现的。 c. 通过化学反应释放： 即胶囊中的药物随着囊膜聚合物的降解或者与聚合物间化学键断裂，从而使药物得 以缓释。引起囊膜材料的降解可以是生物降解、光降解、热降解等形式，其中以生 物降解型奈米胶囊研究应用最为深入。此外，不同的制备方法也会影响药物的释放 ，Fresta等研究，通过吸附法制备的奈米胶囊约有60～70％的量发生突释，而利 用乳液聚合法制备的纳米胶囊释放相当慢。许多数学模型用於类比药物的释放性能 ，但都是针对具体囊芯物在某种特定囊膜材料中的胶囊，目前还没有一个可靠的模 型来预测完整的药物释放过程。 奈米胶囊在医药制剂方面的应用 奈米胶囊应用在医药制剂上，主要是用来包囊药物，奈米包囊後的药物具有许多独特的性 质，具体来讲主要有如下一些优点： 1. 增加药物溶解度，提高其生物利用度。药物经奈米胶囊包裹後，增加了其相对表面积， 利於提高药物与组织的接触时间和接触面积，提高了药物口服吸收的生物利用度。 2. 改变药物的体内分布，实现靶向定位给药。以奈米胶囊为载体，可改变药物在体内的分 布，改善其动学性质，使药物在体内的传输更方便，大大提高疗效，降低毒性副作用。 如用Tween 80 进行表面修饰的奈米胶囊可跨越血脑屏障，可显着提高了脑内药物浓 度，实现脑位靶向。胶囊中加入磁性物质(如10～50 nm 的Fe3O4)，静脉注射入动物 体内，在外加磁场下通过磁性导航，可使胶囊移向病变部位，达到定向治疗的目的。 3. 控制药物释放速度，达到缓释效果。种类或配比不同的包囊材料的奈米胶囊具有不同的 释药速度。调整包囊材料种类和配比或用其他材料对其进行改性，可调节药物的释放速 度，达到缓控释效果。 4. 改善药物的口服吸收，提高药物稳定性。用奈米胶囊包囊口服易水解和降解的药物如抗 生素、多月太、蛋白类和免疫抑制剂等生物大分子，可减少药物在胃肠道中的破坏， 提高稳定性，使其口服给药有效。 5. 减少给药剂量，减轻或降低药物的毒副作用，实现多途径给药。此外，由於释放动力 学符合生物机体的要求，奈米胶囊药物脉冲释放体系受到了人们的关注，根据对信号的 回应可分为程序式药物脉冲释放体系和智慧式药物脉冲释放体系。前者的释放完全由 制剂结构预先设定，使其能够控制药物释放的滞後时间及药物释放的持续时间；後者则 是根据生理和治疗需要来调节药物释放，如感知患者的血糖浓度、pH 值、离子浓度 和体外给予电磁辐射、超声波、或红外线等刺激信号并回应，达到药物控释智慧化的目 的。 奈米胶囊为药物研究领域提供了新的载药系统，已成为医药制剂的一个研究热点，它的 许多独特优点是传统药物剂型所无法比拟的。可以相信，随着相关研究的不断深入，奈 米胶囊在医药剂型会得到更广泛的应用。 -- 织田信长：「杜鹃不叫，我杀了牠！」 丰臣秀吉：「杜鹃不叫，我想办法让牠叫！」 德川家康：「杜鹃不叫，我等牠叫！」 Angus Tzeng：「杜鹃不叫，我自己叫！XD」 --

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