恩 第十八本的部分是我審的 因為那個時候課本看得不是很懂 所以審起來亂七八糟的 再加上老師的講解也是亂七八糟的 所以這部分共筆怪怪的 望同學見諒 恩 現在把我大概整理出來的狀況整理一下 關於thymic selection的部分 還有一些相關的部分我的理解 所以也是亂亂的 請同學把課本準備好放在一旁 括號裡的東西...可看可不看 只是幫助大家理解 1) 請見到p.250 Fig 7.22 這個圖講的是TCR的rearrangement的情形 請注意 TCR是先rearrange β-chain 再α-chain 這點與BCR類似 BCR是先rearrange heavy chain再來light chain 簡單一點說 有D segment的那個loci先被rearrange 2) rearrange會發生的狀況最嚴重的是產生non-productive product 造成這樣的原因通常與n-nucleotide的產生有關 (記得TdT嗎 這是與產生n-nucldotide有關係的酵素) (在BCR裡 TdT的表現是在前半段 請見p248, Fig 7.18 TdT的表現只有到large Pro-B的部分 在small Pro-B cell的時期 只有前半段還有TdT的表現) 所以 heavy chain一般而言都會有n-nucleotide 而light chain的部分只有少數有n-nucldotide 與TCR比較 TCR的α-chain與β-chain都有n-nucleotide (參見p252, Fig 7.23，TdT的表現一直都有) 3) non-productive 的產物是個嚴重的問題 所以我們會有個確定的機制 以TCR而言 當β-chain 重組完成 所要做的事不是立刻重組α-chain 這時做好的β-chain會先接上serogate α-chain (pTα) 如果可以接得上去 代表β-chain的產生是productive的 此時β:pTα:CD3 complex會有一signal 使T cell開始 a) express CD4 & CD8 b) proliferation of T cell c) begin α-rearrangement 最後生成一完整的TCR 不過這個時候的α chain不一定是productive的 做到這個步驟 T cell就要開始進行selection了 這個時候的T cell 是double-positive thymocyte ------------------------------------------------------------------ 重頭戲來了 positive & negative selection ------------------------------------------------------------------ 4) positive selection的位置在thymic cortex 而關鍵的細胞是thymic cortical epithelial cell (Fig 7.30, 第三圖) 這個細胞非常有趣 同時有MHC 1 & MHC 2 身體裡除了三種APC之外 大概只有這個細胞是這個樣子的吧 5) 怎麼進行positive selection? positive selection有三大要素 a) MHC (廢話) b) co-receptor (CD4, CD8) c) self antigen (wow~) a) 應該不用解釋了 b) 跟c) 是等下解釋的重點 6) co-receptor與positive selection的關係 - p265, Fig 7.30 最右邊的圖 若CD4無法與MHC 2有好的interaction 則無法產生CD4 T cell - MHC與 T cell之間的interaction將會決定未來的T cell是CD4還是CD8 參見p263, Fig 7.29 若我們把老鼠原先的bone marrow殺光 然後再注入只能recognize MHC 1的T cell line 這個時候 新的BM 所產生的double-positive T cell 雖然同時有CD4 跟CD8 而thymic cortical epithelial cell也是正常的 (同時有MHC 1 & 2) 可是最後通過positive selection的只會是CD8 T cell 7) self antigen跟positive selection的關係? 事實上 "空"的MHC並不穩定 MHC 必須存在一antigen才能穩定存在於membrane上 所以TCR不只是跟epithelial cell的MHC 有interaction 而是跟MHC:peptide 有interaction peptide那裡來的？從cytosol或是endosome裡來的 在外界沒有infection的狀況下 這些peptide當然是self antigen 這很重要嗎？ 很重要 請參見p266, Fig7.31 在H-2M deficiency的mice所作的實驗 H-2M 就相當於人體的HLA-DM 用來把霸在MHC 2上的CLIP分解 並接上foreign antigen 在沒有infection的狀況 沒有foreign antigen HLA-DM幫忙接上的就是self antigen 接上了以後 MHC 就能穩定存在於membrane上 若H-2M 的defect 會有什麼樣的結果呢？ 結果是 這時候存在epithelial cell 上的MHC 2 上面接著的大多是CLIP 然後可能還有很少數種的self antigen 然後呢？ 討論這個問題之前 先把其他的部分講解完再回來看這裡 8) 假設你已經接受在positive selection階段 TCR是接在MHC:self peptide 那麼 像前面所說到 如果α-chain是non-productive怎麼辦？ 請參見p253, F.7.24 TCR的α-chain可以進行類似 B cell中的receptor-editing的機制 做錯了是吧 請再重頭做 做到你對為止 除非這個α-chain真的很笨 笨到可以用的資源都用完了還做不對 否則通常來說 通過positive selection的機制是不低的 那那個笨蛋呢 請自己去apoptosis吧 什麼樣才叫對？ 對有兩層函意 第一當然做出來的是productive的產物 再來 辛辛苦苦做好的TCR當然要認得MHC:self peptide complex 認不得？也是笨蛋一個 要不就重做 要不就apoptosis吧 所以 positive selection最後會剩下的TCR 一定是認得MHC:self peptide的 認不得還是做錯的都死光了 假設做出來的TCR"太認得了" ...恩...negative selection的時候會被解決掉 容稍後再說 9) 回到 7)的最後 當H-2M deficiency時 可以想見 被present 的 self-antigen的種類少了很多 所以 α-chain rearrangement的機會也少了很多 所以大家也可以想像 這樣子通過positive selection的TCR 能認得的self antigen既然那麼少 反方向來說 許多self-reactive的TCR就不會被認得 這樣子是很危險地~ --

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