恩 第十八本的部分是我审的 因为那个时候课本看得不是很懂 所以审起来乱七八糟的 再加上老师的讲解也是乱七八糟的 所以这部分共笔怪怪的 望同学见谅 恩 现在把我大概整理出来的状况整理一下 关於thymic selection的部分 还有一些相关的部分我的理解 所以也是乱乱的 请同学把课本准备好放在一旁 括号里的东西...可看可不看 只是帮助大家理解 1) 请见到p.250 Fig 7.22 这个图讲的是TCR的rearrangement的情形 请注意 TCR是先rearrange β-chain 再α-chain 这点与BCR类似 BCR是先rearrange heavy chain再来light chain 简单一点说 有D segment的那个loci先被rearrange 2) rearrange会发生的状况最严重的是产生non-productive product 造成这样的原因通常与n-nucleotide的产生有关 (记得TdT吗 这是与产生n-nucldotide有关系的酵素) (在BCR里 TdT的表现是在前半段 请见p248, Fig 7.18 TdT的表现只有到large Pro-B的部分 在small Pro-B cell的时期 只有前半段还有TdT的表现) 所以 heavy chain一般而言都会有n-nucleotide 而light chain的部分只有少数有n-nucldotide 与TCR比较 TCR的α-chain与β-chain都有n-nucleotide (参见p252, Fig 7.23，TdT的表现一直都有) 3) non-productive 的产物是个严重的问题 所以我们会有个确定的机制 以TCR而言 当β-chain 重组完成 所要做的事不是立刻重组α-chain 这时做好的β-chain会先接上serogate α-chain (pTα) 如果可以接得上去 代表β-chain的产生是productive的 此时β:pTα:CD3 complex会有一signal 使T cell开始 a) express CD4 & CD8 b) proliferation of T cell c) begin α-rearrangement 最後生成一完整的TCR 不过这个时候的α chain不一定是productive的 做到这个步骤 T cell就要开始进行selection了 这个时候的T cell 是double-positive thymocyte ------------------------------------------------------------------ 重头戏来了 positive & negative selection ------------------------------------------------------------------ 4) positive selection的位置在thymic cortex 而关键的细胞是thymic cortical epithelial cell (Fig 7.30, 第三图) 这个细胞非常有趣 同时有MHC 1 & MHC 2 身体里除了三种APC之外 大概只有这个细胞是这个样子的吧 5) 怎麽进行positive selection? positive selection有三大要素 a) MHC (废话) b) co-receptor (CD4, CD8) c) self antigen (wow~) a) 应该不用解释了 b) 跟c) 是等下解释的重点 6) co-receptor与positive selection的关系 - p265, Fig 7.30 最右边的图 若CD4无法与MHC 2有好的interaction 则无法产生CD4 T cell - MHC与 T cell之间的interaction将会决定未来的T cell是CD4还是CD8 参见p263, Fig 7.29 若我们把老鼠原先的bone marrow杀光 然後再注入只能recognize MHC 1的T cell line 这个时候 新的BM 所产生的double-positive T cell 虽然同时有CD4 跟CD8 而thymic cortical epithelial cell也是正常的 (同时有MHC 1 & 2) 可是最後通过positive selection的只会是CD8 T cell 7) self antigen跟positive selection的关系? 事实上 "空"的MHC并不稳定 MHC 必须存在一antigen才能稳定存在於membrane上 所以TCR不只是跟epithelial cell的MHC 有interaction 而是跟MHC:peptide 有interaction peptide那里来的？从cytosol或是endosome里来的 在外界没有infection的状况下 这些peptide当然是self antigen 这很重要吗？ 很重要 请参见p266, Fig7.31 在H-2M deficiency的mice所作的实验 H-2M 就相当於人体的HLA-DM 用来把霸在MHC 2上的CLIP分解 并接上foreign antigen 在没有infection的状况 没有foreign antigen HLA-DM帮忙接上的就是self antigen 接上了以後 MHC 就能稳定存在於membrane上 若H-2M 的defect 会有什麽样的结果呢？ 结果是 这时候存在epithelial cell 上的MHC 2 上面接着的大多是CLIP 然後可能还有很少数种的self antigen 然後呢？ 讨论这个问题之前 先把其他的部分讲解完再回来看这里 8) 假设你已经接受在positive selection阶段 TCR是接在MHC:self peptide 那麽 像前面所说到 如果α-chain是non-productive怎麽办？ 请参见p253, F.7.24 TCR的α-chain可以进行类似 B cell中的receptor-editing的机制 做错了是吧 请再重头做 做到你对为止 除非这个α-chain真的很笨 笨到可以用的资源都用完了还做不对 否则通常来说 通过positive selection的机制是不低的 那那个笨蛋呢 请自己去apoptosis吧 什麽样才叫对？ 对有两层函意 第一当然做出来的是productive的产物 再来 辛辛苦苦做好的TCR当然要认得MHC:self peptide complex 认不得？也是笨蛋一个 要不就重做 要不就apoptosis吧 所以 positive selection最後会剩下的TCR 一定是认得MHC:self peptide的 认不得还是做错的都死光了 假设做出来的TCR"太认得了" ...恩...negative selection的时候会被解决掉 容稍後再说 9) 回到 7)的最後 当H-2M deficiency时 可以想见 被present 的 self-antigen的种类少了很多 所以 α-chain rearrangement的机会也少了很多 所以大家也可以想像 这样子通过positive selection的TCR 能认得的self antigen既然那麽少 反方向来说 许多self-reactive的TCR就不会被认得 这样子是很危险地~ --

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