尋找癌症的致命罩門 周成功(長庚大學生命科學系教授) 2006.01.15　中國時報 　 　　不同病人身上的癌細胞，縱使來自同一種組織，也不一定完全相同。若 果真如此，那麼我們對癌症的診斷、預後及治療，是否仍然只有一套標準作 業守則？從艾瑞莎的臨床實驗發現，找出具地方特色的癌症研究，也許能讓 我們的治癌藥物開發，大放異彩！ 　　隨著文明的進步，過去曾經嚴重威脅人類生存的災難，如饑荒、傳染病 等，都已經逐漸被克服或控制了。但癌症卻成了現代社會中，最令人談之色 變的疾病。癌症帶給大家的心理壓力，部分來自人們對它的無知；而癌症帶 給患者終期的痛苦，與群醫束手的無力感，更加深了大家對它的恐懼。由於 這些因素，癌症研究過去一直受到社會大眾普遍的重視與支持。 　　有系統探討癌症起源的研究始於本世紀初。非常有趣的是，兩位先驅者 幾乎在同時把癌症研究分別引領到兩個完全不同的方向。1909年，美國洛克 斐勒研究所的羅斯發現濾過性病毒能引發雞的惡性肉瘤。日本東京大學的山 極，則在1915年利用煤炭焦油在兔子耳朵上引發皮膚癌。癌症究竟是由化學 物還是由病毒引起，成了癌症研究的兩大陣營各自辛勤經營的典範。20世紀 前70年中，這兩大研究陣營此起彼落、難分軒輊。其實，問題不在於化學與 病毒致癌理論哪個對，而在於我們對癌細胞的本質一無所知。我們如果不知 道癌細胞是什麼，又如何能確定它究竟是由化學物或由病毒所引發？ 　　30年前發現致癌基因 原來在人類正常細胞裡 　　70年代的癌症研究者，開始集中注意，探討癌細胞與正常細胞之間的不 同。由於生物化學與分子生物學的進步，科學家手邊擁有各式各樣前所未見 的分析技術。大家也都信心滿滿地認為，只要功夫下得深，答案必然手到擒 來！1976年，畢夏普與法姆斯發現，從雞禽腫瘤病毒分離出來的致癌基因， 其實原本就存在人類的正常細胞裡。這一個「禍起蕭牆」的新理論，不僅馬 上為大眾所接受，同時立刻結束了化學與病毒致癌學說的爭論。癌症研究者 終於清楚知道自己在做些什麼，畢夏普與法姆斯1989年得到的諾貝爾獎，基 本上代表了學術界對致癌基因成為癌症研究新典範的一種肯定。 　　致癌基因理論出現之後，癌症研究者在過去20年間，對人類癌症機制的 了解已有長足的進展。目前為止，有近百種人類基因被鑑定出具有活化為致 癌基因的潛能。換言之，這些基因單獨或數個加在一起而發生特定突變或過 度表現時，都足以讓一個正常細胞轉變成癌細胞。除了致癌基因，腫瘤抑制 基因的發現也使我們對癌細胞的演化有更深一層的認識。腫瘤抑制基因可以 抑制細胞過度生長，所以癌細胞在衍生的過程中，必須想辦法逐一消除腫瘤 抑制基因的作用。除了傳統的致癌與腫瘤抑制基因，最近還發現另一屬性的 基因也與癌症發生有密切相關，我們暫且把這些基因叫做「守門基因」。 　　守門基因若出狀況 細胞癌化機會大幅增加 　　守門基因和細胞的生長本來沒有什麼關係，它主要的功能是監看細胞保 存或複製遺傳訊息的運作。運作若有異常，守門基因就會親自修補，或讓細 胞停止作息、等待修補完全，也可能乾脆讓細胞啟動死亡程式，一死了之。 這樣，異常的遺傳訊息就不會長留在細胞之內，而造成禍害了。這一類守門 基因若是出問題，細胞的遺傳訊息就會處於極端不穩定的狀態。 　　正常身體內的細胞生長，是遵循一套極為複雜的指令。在這套指令的調 節下，細胞該生長時就會生長，不該生長時就得停止。如果該停止時不停止， 細胞內外還有不同層次的警戒網路可以加以約束。正常細胞想靠著基因變異 來逃脫重重束縛，可說是機會渺茫。這說明為什麼年紀愈長，罹患癌症的機 會就愈大。守門基因一旦出問題，細胞基因突變的機會就會突然大幅增加。 突變的基因可能使細胞獲得自主生長的能力，或使細胞的死亡程式失效。任 何一種可以提高細胞存活機會的基因突變，都會讓正常細胞進一步走向癌化！ 　　「條條大路通羅馬！」在數百個與細胞生長調控相關的基因所構築成的 網路中，究竟有多少種基因變異的組合，能讓癌細胞逃脫重重關卡而獲得伸 展的自由？對這個問題的答案我們並不清楚。不同病人身上的癌細胞，縱使 來自同一種組織，它們也不一定完全相同。譬如說，不同人身上的肝細胞， 雖然都歷經相似的病毒感染，而由慢性肝炎轉變為肝硬化，但這些細胞是否 可以選擇不同的途徑，讓不同組合的基因產生變異，最後產生看似相同的肝 癌細胞？如果真是如此，那我們對肝癌的診斷、預後及治療，是否仍然只有 一套標準作業守則？ 　　基因資訊變異可見癌細胞的「阿奇里足踝」 　　基因體研究指引出未來癌症診斷和治療非常重要的方向。人類基因體定 序完成後，接下來就可以「按圖索驥」去檢查癌細胞與正常細胞間究竟有多 少基因資訊的變異，而那些變異會是癌細胞的「阿奇里足踝」。不論癌細胞 怎麼千變萬化，都可以讓我們一箭就正中它的要害！ 　　基因資訊的比對，未來還可以幫助我們有效鑑別那些病人才會對藥物有 反應而值得去接受治療。最好的例子就是治療肺癌的藥物艾瑞莎 (Iressa)。 艾瑞莎是一個生長因子受體酵素的抑制劑，但在美國初步臨床實驗的結果發 現，這個藥物僅對10%的受試病人有效，追究其原因發現，對藥物有反應的病 人，他的癌細胞所帶的生長因子受體都有一些共同的基因突變發生。這個發 現最近在臺灣也獲得證實，國家衛生研究院蔡世峰教授所帶領的團隊發現， 臺灣地區肺腺癌患者所攜帶生長因子受體發生突變的比例高達50%，因此東 方人的肺癌對艾瑞莎有反應的比例就西方人高了許多，因此找出具「地方特 色」的癌症研究也許是艾瑞莎帶給我們的另一個教訓。 　　發揮在地利基 臺灣開發治癌藥物將會嚇嚇叫 　　在治癌藥物的開發方面，臺灣在研究人力資源都不足的情況下如何與世 界級的巨星藥廠競爭？除了能發揮前人所未見的智慧外，充分結合不同領域 的人，找出在地的利基也不是完全沒有機會，譬如長庚大學的王惠珀教授利 用生物安全以及細胞容易吸收的特性，發展出一系列胺基酸的衍生物，能相 當有效地進入癌細胞，同時可以抑制癌細胞的快速生長。目前這些藥物已經 獲得美國的專利並準備開始進行臨床實驗。另一個有趣的例子是中山大學沈 雅敬教授學合成了一些特殊結構的小分子，陽明大學的葉小帆教授發現這些 小分子以一種奇特的方式殺死癌細胞；進一步陽明大學林奇宏教授發現這些 分子很快會進入細胞核，臺大陳基旺教授利用分子模擬計算發現這些小分子， 的確可以插入DNA雙螺旋分子的一側。結合臺灣天然物化學與藥物化學，細 胞分子生物學共同去發掘一些有地區特色的藥物開發，也許有一天我們也可 以開發出有效的藥物，在人類對抗癌症的戰爭中作出一些貢獻！ -- 趙客縵胡纓 吳鉤霜雪明 銀鞍照白馬 颯沓如流星 十步殺一人 千里不留行 事了拂衣去 深藏身與名 閒過信陵飲 脫劍膝前橫 將炙啖朱亥 持觴勸侯贏 三盃吐然諾 五嶽倒為輕 眼花耳熱後 意氣素霓生 救趙揮金槌 邯鄲先震驚 千秋二壯士 烜赫大梁城 縱使俠骨香 不慚世上英 誰能書閤下 白首太玄經 李白 俠客行 --

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