寻找癌症的致命罩门 周成功(长庚大学生命科学系教授) 2006.01.15　中国时报 　 　　不同病人身上的癌细胞，纵使来自同一种组织，也不一定完全相同。若 果真如此，那麽我们对癌症的诊断、预後及治疗，是否仍然只有一套标准作 业守则？从艾瑞莎的临床实验发现，找出具地方特色的癌症研究，也许能让 我们的治癌药物开发，大放异彩！ 　　随着文明的进步，过去曾经严重威胁人类生存的灾难，如饥荒、传染病 等，都已经逐渐被克服或控制了。但癌症却成了现代社会中，最令人谈之色 变的疾病。癌症带给大家的心理压力，部分来自人们对它的无知；而癌症带 给患者终期的痛苦，与群医束手的无力感，更加深了大家对它的恐惧。由於 这些因素，癌症研究过去一直受到社会大众普遍的重视与支持。 　　有系统探讨癌症起源的研究始於本世纪初。非常有趣的是，两位先驱者 几乎在同时把癌症研究分别引领到两个完全不同的方向。1909年，美国洛克 斐勒研究所的罗斯发现滤过性病毒能引发鸡的恶性肉瘤。日本东京大学的山 极，则在1915年利用煤炭焦油在兔子耳朵上引发皮肤癌。癌症究竟是由化学 物还是由病毒引起，成了癌症研究的两大阵营各自辛勤经营的典范。20世纪 前70年中，这两大研究阵营此起彼落、难分轩轾。其实，问题不在於化学与 病毒致癌理论哪个对，而在於我们对癌细胞的本质一无所知。我们如果不知 道癌细胞是什麽，又如何能确定它究竟是由化学物或由病毒所引发？ 　　30年前发现致癌基因 原来在人类正常细胞里 　　70年代的癌症研究者，开始集中注意，探讨癌细胞与正常细胞之间的不 同。由於生物化学与分子生物学的进步，科学家手边拥有各式各样前所未见 的分析技术。大家也都信心满满地认为，只要功夫下得深，答案必然手到擒 来！1976年，毕夏普与法姆斯发现，从鸡禽肿瘤病毒分离出来的致癌基因， 其实原本就存在人类的正常细胞里。这一个「祸起萧墙」的新理论，不仅马 上为大众所接受，同时立刻结束了化学与病毒致癌学说的争论。癌症研究者 终於清楚知道自己在做些什麽，毕夏普与法姆斯1989年得到的诺贝尔奖，基 本上代表了学术界对致癌基因成为癌症研究新典范的一种肯定。 　　致癌基因理论出现之後，癌症研究者在过去20年间，对人类癌症机制的 了解已有长足的进展。目前为止，有近百种人类基因被监定出具有活化为致 癌基因的潜能。换言之，这些基因单独或数个加在一起而发生特定突变或过 度表现时，都足以让一个正常细胞转变成癌细胞。除了致癌基因，肿瘤抑制 基因的发现也使我们对癌细胞的演化有更深一层的认识。肿瘤抑制基因可以 抑制细胞过度生长，所以癌细胞在衍生的过程中，必须想办法逐一消除肿瘤 抑制基因的作用。除了传统的致癌与肿瘤抑制基因，最近还发现另一属性的 基因也与癌症发生有密切相关，我们暂且把这些基因叫做「守门基因」。 　　守门基因若出状况 细胞癌化机会大幅增加 　　守门基因和细胞的生长本来没有什麽关系，它主要的功能是监看细胞保 存或复制遗传讯息的运作。运作若有异常，守门基因就会亲自修补，或让细 胞停止作息、等待修补完全，也可能乾脆让细胞启动死亡程式，一死了之。 这样，异常的遗传讯息就不会长留在细胞之内，而造成祸害了。这一类守门 基因若是出问题，细胞的遗传讯息就会处於极端不稳定的状态。 　　正常身体内的细胞生长，是遵循一套极为复杂的指令。在这套指令的调 节下，细胞该生长时就会生长，不该生长时就得停止。如果该停止时不停止， 细胞内外还有不同层次的警戒网路可以加以约束。正常细胞想靠着基因变异 来逃脱重重束缚，可说是机会渺茫。这说明为什麽年纪愈长，罹患癌症的机 会就愈大。守门基因一旦出问题，细胞基因突变的机会就会突然大幅增加。 突变的基因可能使细胞获得自主生长的能力，或使细胞的死亡程式失效。任 何一种可以提高细胞存活机会的基因突变，都会让正常细胞进一步走向癌化！ 　　「条条大路通罗马！」在数百个与细胞生长调控相关的基因所构筑成的 网路中，究竟有多少种基因变异的组合，能让癌细胞逃脱重重关卡而获得伸 展的自由？对这个问题的答案我们并不清楚。不同病人身上的癌细胞，纵使 来自同一种组织，它们也不一定完全相同。譬如说，不同人身上的肝细胞， 虽然都历经相似的病毒感染，而由慢性肝炎转变为肝硬化，但这些细胞是否 可以选择不同的途径，让不同组合的基因产生变异，最後产生看似相同的肝 癌细胞？如果真是如此，那我们对肝癌的诊断、预後及治疗，是否仍然只有 一套标准作业守则？ 　　基因资讯变异可见癌细胞的「阿奇里足踝」 　　基因体研究指引出未来癌症诊断和治疗非常重要的方向。人类基因体定 序完成後，接下来就可以「按图索骥」去检查癌细胞与正常细胞间究竟有多 少基因资讯的变异，而那些变异会是癌细胞的「阿奇里足踝」。不论癌细胞 怎麽千变万化，都可以让我们一箭就正中它的要害！ 　　基因资讯的比对，未来还可以帮助我们有效监别那些病人才会对药物有 反应而值得去接受治疗。最好的例子就是治疗肺癌的药物艾瑞莎 (Iressa)。 艾瑞莎是一个生长因子受体酵素的抑制剂，但在美国初步临床实验的结果发 现，这个药物仅对10%的受试病人有效，追究其原因发现，对药物有反应的病 人，他的癌细胞所带的生长因子受体都有一些共同的基因突变发生。这个发 现最近在台湾也获得证实，国家卫生研究院蔡世峰教授所带领的团队发现， 台湾地区肺腺癌患者所携带生长因子受体发生突变的比例高达50%，因此东 方人的肺癌对艾瑞莎有反应的比例就西方人高了许多，因此找出具「地方特 色」的癌症研究也许是艾瑞莎带给我们的另一个教训。 　　发挥在地利基 台湾开发治癌药物将会吓吓叫 　　在治癌药物的开发方面，台湾在研究人力资源都不足的情况下如何与世 界级的巨星药厂竞争？除了能发挥前人所未见的智慧外，充分结合不同领域 的人，找出在地的利基也不是完全没有机会，譬如长庚大学的王惠珀教授利 用生物安全以及细胞容易吸收的特性，发展出一系列胺基酸的衍生物，能相 当有效地进入癌细胞，同时可以抑制癌细胞的快速生长。目前这些药物已经 获得美国的专利并准备开始进行临床实验。另一个有趣的例子是中山大学沈 雅敬教授学合成了一些特殊结构的小分子，阳明大学的叶小帆教授发现这些 小分子以一种奇特的方式杀死癌细胞；进一步阳明大学林奇宏教授发现这些 分子很快会进入细胞核，台大陈基旺教授利用分子模拟计算发现这些小分子， 的确可以插入DNA双螺旋分子的一侧。结合台湾天然物化学与药物化学，细 胞分子生物学共同去发掘一些有地区特色的药物开发，也许有一天我们也可 以开发出有效的药物，在人类对抗癌症的战争中作出一些贡献！ -- 赵客缦胡缨 吴钩霜雪明 银鞍照白马 飒沓如流星 十步杀一人 千里不留行 事了拂衣去 深藏身与名 闲过信陵饮 脱剑膝前横 将炙啖朱亥 持觞劝侯赢 三盃吐然诺 五岳倒为轻 眼花耳热後 意气素霓生 救赵挥金槌 邯郸先震惊 千秋二壮士 烜赫大梁城 纵使侠骨香 不惭世上英 谁能书合下 白首太玄经 李白 侠客行 --

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