細胞「死亡戰爭」揭密 吳益群副教授(國立臺灣大學分子與細胞生物學研究所) 2005.8.22　中國時報 　　人體細胞哪些該存在？哪些該BYE BYE？在我們的身體裡早就建立了 一套機制。萬一，該走的賴著不走，那問題就大了！ 　　長久以來，人們認為細胞死亡是一種不正常的現象，只有生病了的 細胞才會進行自我毀滅的過程；其實，細胞死亡此時此刻正在你我的身 體中進行，而且還扮演著舉足輕重的角色。萬一該死亡的細胞還活著， 反而不正常，還可能導致疾病！ 戰爭目的：你死我活 維持細胞數恆定 　　一個成年人每天有數億個細胞進行細胞死亡，你可能會好奇，為什 麼有這麼多的細胞必須死掉？這是因為細胞需要汰舊換新，像我們的紅 血球每三天就要更新一次。一個成年人的身體裡面，每天會產生好幾億 個新的細胞，因此同樣的，也需要相同數目的細胞進行死亡，這樣我們 體內的細胞數才能維持恆定。 　　有趣的是，在不同的個體中進行死亡的細胞以及死亡發生的時間幾 乎都是一樣的，例如在手的成形過程中，大量死亡的細胞不是肌肉細胞， 而總是指間的薄膜細胞，而且這些細胞死亡的時間也都是在個體出生之 前。因此，哪些細胞該進行死亡？應該死在什麼時候？這些問題的答案 在我們每個人的身上居然都是相似的！彷彿我們的身體被安裝了一套軟 體程式，有計畫性且精確地控制細胞死亡的時間和地點，所以這種細胞 死亡就被稱為「計畫性細胞死亡(programmed cell death)」。 戰況失控：引爆致病危機 　　如果計畫性細胞死亡的程式運作出了差錯，即便只是一個細胞生死 的小事，也會造成個體的危機。例如該死的細胞沒有死，會造成細胞過 多，最為人所知的例子就是癌症的發生。相反的，不該死的細胞進行了 細胞死亡，如果又很不巧的是腦部的神經細胞，這便可能導致阿茲海默 症，也就是讓美國前總統雷根認不出他的愛妻南西的罪魁禍首 -老年癡 呆症；而愛滋病也是因為免疫T細胞進行了不該進行的細胞死亡，而使人 體失去了保護自己的屏障。 　　以上種種駭人聽聞的疾病，都是因為細胞死亡這條路徑發生了問題。 然而知識就是力量，如果我們可以解開「計畫性細胞死亡」這套程式， 不但可以讓我們對細胞死亡的機制有所瞭解，也能大幅提昇治療的勝算。 死亡戰爭最終回：科學家終於揪出殺手基因 　　令人興奮的是，這些重要的研究結果雖然出自線蟲，卻也可以應用 在人類的疾病及醫學上，對人類有了不起的貢獻。因為線蟲和人類基因 體之間存有相似性，因此科學家利用先前在線蟲的研究，陸續揪出人類 細胞死亡的殺手基因、保鑣基因和收屍基因。這些基因如果出現問題， 則是導致一些癌症或退化症的元凶，而我們對這些基因的研究越多，就 越能掌握這些疾病的預防、控制與治療。 　　看似不起眼的線蟲卻在細胞死亡的領域立下大功，並提供人類醫學 研究重要的線索，實在跌破不少人的眼鏡！正如許多的基礎研究，雖不 具有立竿見影的應用性或經濟價值，卻在少數人長期的堅持與用心耕耘 下大放異彩。 《學者絕地大反攻》線蟲開啟研究細胞死亡大門 人們對計畫性細胞死亡機制的了解必須感謝一種肉眼勉強可見的小 蟲-線蟲，學名為Caenorhabditis elegans。因為生物學家布萊納 (Sydney Brenner)的慧眼識英雄，才使得線蟲成為研究細胞死亡的利器。 活體證據 驗證基因語言 　　在1960年代布萊納被線蟲的簡單之美所吸引，首創使用線蟲研究發 育生物學的先例。線蟲全身透明，讓研究者可以在顯微鏡下不需經過染 色，就可以將其體內的器官一覽無遺，若使用高倍(如放大一千倍 )顯微 鏡，更可以達到單一細胞的解析度，細胞的行為與狀態皆無所遁形。由 於線蟲很小，成蟲僅有約一釐米的長度(大約是小指頭寬度的十至十五分 之一)，僅具有約1,000個體細胞，因此所有的細胞都可以被徹底地觀察 研究，相較於人體近二十兆的體細胞，要簡單得太多了！ 　　之後生物學家薩爾斯頓(John Sulston)加入布萊納實驗室，他以敏 銳的觀察力發現線蟲體內總是有固定的細胞會在特定的發育時期消失不 見，這些細胞在消失之前會形成鈕釦般的形態，這就是細胞屍體，這是 人類第一次目睹生物活體內正常的細胞進行死亡！也是支持「 細胞死亡 為正常生理現象」的第一個活體證據！ 殺手基因 執行死亡任務 　　這些細胞為什麼要進行死亡？如何執行死亡任務?當時與薩爾斯頓共 事的生物學家霍維茲(Robert Horvitz)開始對細胞死亡的研究著迷，積 極地投入細胞死亡機制的研究。霍維茲後來發現控制細胞死亡的因子是 位於染色體上的一些基因，這些基因有不同的功能，分別扮演殺手、保 鏢與收屍清道夫的角色。結合布萊納、薩爾斯頓與霍維茲的遠見、耐心 與智慧，我們終可一窺「計畫性細胞死亡」的奧秘，而他們卓越的成就 也獲得了2002年諾貝爾生理醫學獎的榮耀桂冠。 　　保鑣基因的功能就是要保護細胞免於一死，殺手基因則是要置細胞 於死地，而清道夫基因則是要將屍體滅跡。細胞是否死亡是保鑣基因與 殺手基因交戰的結果，而真正參戰的則是這些基因的產物-蛋白質。保鑣 基因的活性高過殺手基因，細胞可以活下來，相反的當細胞必須死亡的 時候，殺手基因的活性就要高過保鑣基因。當交戰結果決定這個細胞得 死亡時，殺死細胞的劊子手就是蛋白質水解酵素，這些酵素會水解細胞 內的蛋白質，導致細胞崩潰，由負責收屍的清道夫基因來收拾殘局。 -- 曾經滄海難為水 除卻巫山不是雲 取次花叢懶回顧 半緣修道半緣君 --

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