细胞「死亡战争」揭密 吴益群副教授(国立台湾大学分子与细胞生物学研究所) 2005.8.22　中国时报 　　人体细胞哪些该存在？哪些该BYE BYE？在我们的身体里早就建立了 一套机制。万一，该走的赖着不走，那问题就大了！ 　　长久以来，人们认为细胞死亡是一种不正常的现象，只有生病了的 细胞才会进行自我毁灭的过程；其实，细胞死亡此时此刻正在你我的身 体中进行，而且还扮演着举足轻重的角色。万一该死亡的细胞还活着， 反而不正常，还可能导致疾病！ 战争目的：你死我活 维持细胞数恒定 　　一个成年人每天有数亿个细胞进行细胞死亡，你可能会好奇，为什 麽有这麽多的细胞必须死掉？这是因为细胞需要汰旧换新，像我们的红 血球每三天就要更新一次。一个成年人的身体里面，每天会产生好几亿 个新的细胞，因此同样的，也需要相同数目的细胞进行死亡，这样我们 体内的细胞数才能维持恒定。 　　有趣的是，在不同的个体中进行死亡的细胞以及死亡发生的时间几 乎都是一样的，例如在手的成形过程中，大量死亡的细胞不是肌肉细胞， 而总是指间的薄膜细胞，而且这些细胞死亡的时间也都是在个体出生之 前。因此，哪些细胞该进行死亡？应该死在什麽时候？这些问题的答案 在我们每个人的身上居然都是相似的！彷佛我们的身体被安装了一套软 体程式，有计画性且精确地控制细胞死亡的时间和地点，所以这种细胞 死亡就被称为「计画性细胞死亡(programmed cell death)」。 战况失控：引爆致病危机 　　如果计画性细胞死亡的程式运作出了差错，即便只是一个细胞生死 的小事，也会造成个体的危机。例如该死的细胞没有死，会造成细胞过 多，最为人所知的例子就是癌症的发生。相反的，不该死的细胞进行了 细胞死亡，如果又很不巧的是脑部的神经细胞，这便可能导致阿兹海默 症，也就是让美国前总统雷根认不出他的爱妻南西的罪魁祸首 -老年痴 呆症；而爱滋病也是因为免疫T细胞进行了不该进行的细胞死亡，而使人 体失去了保护自己的屏障。 　　以上种种骇人听闻的疾病，都是因为细胞死亡这条路径发生了问题。 然而知识就是力量，如果我们可以解开「计画性细胞死亡」这套程式， 不但可以让我们对细胞死亡的机制有所了解，也能大幅提昇治疗的胜算。 死亡战争最终回：科学家终於揪出杀手基因 　　令人兴奋的是，这些重要的研究结果虽然出自线虫，却也可以应用 在人类的疾病及医学上，对人类有了不起的贡献。因为线虫和人类基因 体之间存有相似性，因此科学家利用先前在线虫的研究，陆续揪出人类 细胞死亡的杀手基因、保镳基因和收屍基因。这些基因如果出现问题， 则是导致一些癌症或退化症的元凶，而我们对这些基因的研究越多，就 越能掌握这些疾病的预防、控制与治疗。 　　看似不起眼的线虫却在细胞死亡的领域立下大功，并提供人类医学 研究重要的线索，实在跌破不少人的眼镜！正如许多的基础研究，虽不 具有立竿见影的应用性或经济价值，却在少数人长期的坚持与用心耕耘 下大放异彩。 《学者绝地大反攻》线虫开启研究细胞死亡大门 人们对计画性细胞死亡机制的了解必须感谢一种肉眼勉强可见的小 虫-线虫，学名为Caenorhabditis elegans。因为生物学家布莱纳 (Sydney Brenner)的慧眼识英雄，才使得线虫成为研究细胞死亡的利器。 活体证据 验证基因语言 　　在1960年代布莱纳被线虫的简单之美所吸引，首创使用线虫研究发 育生物学的先例。线虫全身透明，让研究者可以在显微镜下不需经过染 色，就可以将其体内的器官一览无遗，若使用高倍(如放大一千倍 )显微 镜，更可以达到单一细胞的解析度，细胞的行为与状态皆无所遁形。由 於线虫很小，成虫仅有约一厘米的长度(大约是小指头宽度的十至十五分 之一)，仅具有约1,000个体细胞，因此所有的细胞都可以被彻底地观察 研究，相较於人体近二十兆的体细胞，要简单得太多了！ 　　之後生物学家萨尔斯顿(John Sulston)加入布莱纳实验室，他以敏 锐的观察力发现线虫体内总是有固定的细胞会在特定的发育时期消失不 见，这些细胞在消失之前会形成钮扣般的形态，这就是细胞屍体，这是 人类第一次目睹生物活体内正常的细胞进行死亡！也是支持「 细胞死亡 为正常生理现象」的第一个活体证据！ 杀手基因 执行死亡任务 　　这些细胞为什麽要进行死亡？如何执行死亡任务?当时与萨尔斯顿共 事的生物学家霍维兹(Robert Horvitz)开始对细胞死亡的研究着迷，积 极地投入细胞死亡机制的研究。霍维兹後来发现控制细胞死亡的因子是 位於染色体上的一些基因，这些基因有不同的功能，分别扮演杀手、保 镖与收屍清道夫的角色。结合布莱纳、萨尔斯顿与霍维兹的远见、耐心 与智慧，我们终可一窥「计画性细胞死亡」的奥秘，而他们卓越的成就 也获得了2002年诺贝尔生理医学奖的荣耀桂冠。 　　保镳基因的功能就是要保护细胞免於一死，杀手基因则是要置细胞 於死地，而清道夫基因则是要将屍体灭迹。细胞是否死亡是保镳基因与 杀手基因交战的结果，而真正参战的则是这些基因的产物-蛋白质。保镳 基因的活性高过杀手基因，细胞可以活下来，相反的当细胞必须死亡的 时候，杀手基因的活性就要高过保镳基因。当交战结果决定这个细胞得 死亡时，杀死细胞的刽子手就是蛋白质水解酵素，这些酵素会水解细胞 内的蛋白质，导致细胞崩溃，由负责收屍的清道夫基因来收拾残局。 -- 曾经沧海难为水 除却巫山不是云 取次花丛懒回顾 半缘修道半缘君 --

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