※ [本文轉錄自 NTU-Karate 看板] 作者: precession (little-boy) 看板: NTU-Karate 標題: 轉貼文章--溝通高手： 細胞膜上的通道 時間: Fri Nov 7 08:35:05 2003 「2003年諾貝爾獎系列‧化學之旅」　　 溝通高手： 細胞膜上的通道 文／ ⊙謝如姬（中研院生醫所副研究員） 2003.11.2 中國時報 2003年諾貝爾化學獎頒給羅德里克‧麥金農（Roderick Mackinnon） 「研究離子通道（ion channel）的機制及結構」及彼得‧阿格雷（Peter Agre）「發現水通道（aquaporin）」。 離子通道參與許多生理的作用，其導電的特性吸引研究者以物理及化 學的方法，定性地及定量地了解生命現象。水分的調節對所有生物體都極 其重要，水通道的發現使世人更了解水分運輸的生理及病理機制。 到底什麼是離子及水通道呢？細胞膜由「雙層脂質」（lipid bilayer） 所組成，為細胞與外界的屏障。它的主要功能是維持細胞內的環境在最佳 狀態、避免重要物質流失。但是細胞又必須與外界溝通，這時候就必須靠 細胞膜上的一些蛋白質。離子及水通道分別為細胞膜上讓離子及水分子通 透的蛋白質，其作用及研究的歷史分述如下： 麥金農 開啟離子通道的原子機制研究 細胞內外分佈著不同濃度、帶不同電荷的離子，如鉀、鈉、鈣、氯。 當細胞膜上的離子通道開啟，離子會隨細胞膜電位及其濃度差值而出入細 胞。因為離子帶有電荷，所以當它們流動時就會產生電流並造成細胞內外 電位改變。離子在對的地點及對的時間通過對的通道，會產生快速又精確 的訊息，以控制包括神經傳導、心臟有規律的跳動、血管的收縮、及荷爾 蒙的分泌等生理現象。那麼離子通道有什麼特質使他們能當任如此重要的 任務呢？ 目前已知的離子通道絕大多數有離子選擇性，比如說鉀通道能讓鉀離 子通過而不讓其他離子通透。離子在水溶液中被水分子所包覆，因通道寬 度有限，離子通過時必須失去一些水分子。然而這個步驟需耗費相當大的 能量，除非通道給予相當的包覆，否則離子無法順利通過。於是篩選的機 制就看那個離子能與通道緊密「接合」（coordinate）。在有選擇性的同 時，鉀離子又以約每秒一億個通透。這二個看似難以相容的特性，一直是 研究的重點。從1950年代起， Hodgkin 及 Huxlery開始研究什麼是離子通 道及其生理功能。他們與Eccles因研究神經細胞膜的訊息傳導之離子機制 而獲得1963年生理/醫學諾貝爾獎。 離子通道導電的性質吸引了研究者引進物理及化學方法從事研究。1980 年代Neher & Sakmann 發明出測量單一離子通道(電流只有10-12安培)的方 法。二人因此貢獻獲得1991年生理/醫學諾貝爾獎。隨後不同的研究團隊又 將離子通道的DNA 選殖(clone)出來。離子通道研究從此進入了更精細的分 子研究領域。此階段主要研究離子通道的功能是如何及為何產生。 1990年代初，麥金農及其合作者發現了鉀通道中用來篩選離子的幾個 「標記胺基酸序列」（signature sequence），並對鉀離子通道篩選的分 子機制作出說明。然而離子通道的全面貌卻因為缺乏結構的資訊而無法解 開。要決定結構必須有大量純度極高的蛋白質，這對於屬細胞膜蛋白質的 離子通道是很難的挑戰。1998年麥金農及其團隊卻克服了這個挑戰生物物 理學家多年的大難題，成功地將一種細菌上的鉀通道KcsA channel純化， 並決定了其立體結構，揭開了離子通道的原子機制研究之序幕。 圖一為鉀通道篩檢處的縱切面，綠色代表在通道的二個鉀離子，結構上 顯示signature sequence(TVGYG)形成的篩子能與鉀離子完美結合 (鈉離子則 因為太小，結合時耗能過多所以不適合)。 2001年麥金農的團隊作出更佳解析度的KcsA channel結構，並探討鉀離 子如何迅速通透。圖二顯示能量最低的二種鉀離子在通道的分佈。當細胞內 側（左）進入一個鉀離子，如同牛頓鋼球玩具一般在篩子部位的鉀離子被"彈 出"細胞外側（右）(圖二a)。 此時鉀離子的分佈變成圖二b所示，但因其能量與圖二a相似，所以約有一 半會再變成圖二a的分佈。於是當細胞內再進入一個鉀離子，下一個通透循環 就開始。此研究指出鉀離子在通道各個接合點類似被水包覆，使得它們能以 近似在水中擴散（diffusion）的速度通行無阻。 圖二 由結構推測鉀離子通透的示意圖 (取材自 Miller, Nature 2001, 414: 23-24)。 有些鉀通道有電壓感應區，能因電壓改變而移動此區的電荷，使得通道的 形狀改變，最後導致通道開啟。2003年麥金農解出一個可被電壓開啟的鉀通道 結構，並對其電壓感應區的機制作出說明。不過由於結構的決定過程與功能實 驗狀況差異甚大，有關於通道開啟的結構變化尚需更多的研究。 麥金農多年來致力於鉀通道的分子動力機制研究有成，而其最近五年來在 離子鉀通道結構的研究，更是打開了研究離子通道進入原子領域的大門。他的 貢獻為大家推崇。 阿格雷 研究水通道、水通透機制與結構的領導者 水是生物體內最大量的組成物質，早期一直被認為是以擴散的方式通透細 胞膜。1950年代才有人預測細胞膜應該另有讓水快速通過的管道。然而水通道 的存在卻一直到1991年才由阿格雷的團隊率先證實。目前學界咸認為擴散及水 通道同時存在，而後者對水的通透度是前者的10~100倍。 另外水通道有相當高的選擇性，它可以讓水分子（H2O）卻不讓氫離子 （H3O+）通透。這個性質很重要，因為酸鹼值的改變會影響許多生理作用。水 通道每秒可以通透約20億個水分子。許多生理功能如腎臟水份的回收、臟器水腫 時的排水作用、新生兒肺部水分的清除、及腺體的體液分泌等，都與水通道有 密切的關係。由於水通道的研究時間不長，預料將來會發現更多其它的生理功能。 跟離子通道研究的發展不同，水通道的蛋白質是先被分離出來(1988年由 阿格雷團隊找到)，之後這個蛋白質的功能才被確定。1994年其粗略的立體結構 也由阿格雷及其合作者率先解出，2000年更佳解析度的結構也由他們完成。十 多年來水通道的研究幾乎是濃縮離子通道五十多年的研究智慧，在功能、分子 與原子機制研究上平行發展。 -- 曾經滄海難為水 除卻巫山不是雲 取次花叢懶回顧 半緣修道半緣君 --

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