※ [本文转录自 NTU-Karate 看板] 作者: precession (little-boy) 看板: NTU-Karate 标题: 转贴文章--沟通高手： 细胞膜上的通道 时间: Fri Nov 7 08:35:05 2003 「2003年诺贝尔奖系列‧化学之旅」　　 沟通高手： 细胞膜上的通道 文／ ⊙谢如姬（中研院生医所副研究员） 2003.11.2 中国时报 2003年诺贝尔化学奖颁给罗德里克‧麦金农（Roderick Mackinnon） 「研究离子通道（ion channel）的机制及结构」及彼得‧阿格雷（Peter Agre）「发现水通道（aquaporin）」。 离子通道参与许多生理的作用，其导电的特性吸引研究者以物理及化 学的方法，定性地及定量地了解生命现象。水分的调节对所有生物体都极 其重要，水通道的发现使世人更了解水分运输的生理及病理机制。 到底什麽是离子及水通道呢？细胞膜由「双层脂质」（lipid bilayer） 所组成，为细胞与外界的屏障。它的主要功能是维持细胞内的环境在最佳 状态、避免重要物质流失。但是细胞又必须与外界沟通，这时候就必须靠 细胞膜上的一些蛋白质。离子及水通道分别为细胞膜上让离子及水分子通 透的蛋白质，其作用及研究的历史分述如下： 麦金农 开启离子通道的原子机制研究 细胞内外分布着不同浓度、带不同电荷的离子，如钾、钠、钙、氯。 当细胞膜上的离子通道开启，离子会随细胞膜电位及其浓度差值而出入细 胞。因为离子带有电荷，所以当它们流动时就会产生电流并造成细胞内外 电位改变。离子在对的地点及对的时间通过对的通道，会产生快速又精确 的讯息，以控制包括神经传导、心脏有规律的跳动、血管的收缩、及荷尔 蒙的分泌等生理现象。那麽离子通道有什麽特质使他们能当任如此重要的 任务呢？ 目前已知的离子通道绝大多数有离子选择性，比如说钾通道能让钾离 子通过而不让其他离子通透。离子在水溶液中被水分子所包覆，因通道宽 度有限，离子通过时必须失去一些水分子。然而这个步骤需耗费相当大的 能量，除非通道给予相当的包覆，否则离子无法顺利通过。於是筛选的机 制就看那个离子能与通道紧密「接合」（coordinate）。在有选择性的同 时，钾离子又以约每秒一亿个通透。这二个看似难以相容的特性，一直是 研究的重点。从1950年代起， Hodgkin 及 Huxlery开始研究什麽是离子通 道及其生理功能。他们与Eccles因研究神经细胞膜的讯息传导之离子机制 而获得1963年生理/医学诺贝尔奖。 离子通道导电的性质吸引了研究者引进物理及化学方法从事研究。1980 年代Neher & Sakmann 发明出测量单一离子通道(电流只有10-12安培)的方 法。二人因此贡献获得1991年生理/医学诺贝尔奖。随後不同的研究团队又 将离子通道的DNA 选殖(clone)出来。离子通道研究从此进入了更精细的分 子研究领域。此阶段主要研究离子通道的功能是如何及为何产生。 1990年代初，麦金农及其合作者发现了钾通道中用来筛选离子的几个 「标记胺基酸序列」（signature sequence），并对钾离子通道筛选的分 子机制作出说明。然而离子通道的全面貌却因为缺乏结构的资讯而无法解 开。要决定结构必须有大量纯度极高的蛋白质，这对於属细胞膜蛋白质的 离子通道是很难的挑战。1998年麦金农及其团队却克服了这个挑战生物物 理学家多年的大难题，成功地将一种细菌上的钾通道KcsA channel纯化， 并决定了其立体结构，揭开了离子通道的原子机制研究之序幕。 图一为钾通道筛检处的纵切面，绿色代表在通道的二个钾离子，结构上 显示signature sequence(TVGYG)形成的筛子能与钾离子完美结合 (钠离子则 因为太小，结合时耗能过多所以不适合)。 2001年麦金农的团队作出更佳解析度的KcsA channel结构，并探讨钾离 子如何迅速通透。图二显示能量最低的二种钾离子在通道的分布。当细胞内 侧（左）进入一个钾离子，如同牛顿钢球玩具一般在筛子部位的钾离子被"弹 出"细胞外侧（右）(图二a)。 此时钾离子的分布变成图二b所示，但因其能量与图二a相似，所以约有一 半会再变成图二a的分布。於是当细胞内再进入一个钾离子，下一个通透循环 就开始。此研究指出钾离子在通道各个接合点类似被水包覆，使得它们能以 近似在水中扩散（diffusion）的速度通行无阻。 图二 由结构推测钾离子通透的示意图 (取材自 Miller, Nature 2001, 414: 23-24)。 有些钾通道有电压感应区，能因电压改变而移动此区的电荷，使得通道的 形状改变，最後导致通道开启。2003年麦金农解出一个可被电压开启的钾通道 结构，并对其电压感应区的机制作出说明。不过由於结构的决定过程与功能实 验状况差异甚大，有关於通道开启的结构变化尚需更多的研究。 麦金农多年来致力於钾通道的分子动力机制研究有成，而其最近五年来在 离子钾通道结构的研究，更是打开了研究离子通道进入原子领域的大门。他的 贡献为大家推崇。 阿格雷 研究水通道、水通透机制与结构的领导者 水是生物体内最大量的组成物质，早期一直被认为是以扩散的方式通透细 胞膜。1950年代才有人预测细胞膜应该另有让水快速通过的管道。然而水通道 的存在却一直到1991年才由阿格雷的团队率先证实。目前学界咸认为扩散及水 通道同时存在，而後者对水的通透度是前者的10~100倍。 另外水通道有相当高的选择性，它可以让水分子（H2O）却不让氢离子 （H3O+）通透。这个性质很重要，因为酸硷值的改变会影响许多生理作用。水 通道每秒可以通透约20亿个水分子。许多生理功能如肾脏水份的回收、脏器水肿 时的排水作用、新生儿肺部水分的清除、及腺体的体液分泌等，都与水通道有 密切的关系。由於水通道的研究时间不长，预料将来会发现更多其它的生理功能。 跟离子通道研究的发展不同，水通道的蛋白质是先被分离出来(1988年由 阿格雷团队找到)，之後这个蛋白质的功能才被确定。1994年其粗略的立体结构 也由阿格雷及其合作者率先解出，2000年更佳解析度的结构也由他们完成。十 多年来水通道的研究几乎是浓缩离子通道五十多年的研究智慧，在功能、分子 与原子机制研究上平行发展。 -- 曾经沧海难为水 除却巫山不是云 取次花丛懒回顾 半缘修道半缘君 --

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