5月16日出版的Cell以封面文章的形式報道尋找癌症相關基因的新方法。 小鼠體內的逆轉錄插入性突變（retroviral insertional mutagenesis）被 證明是一種鑑別新腫瘤基因的有效工具，它可以為研究人類腫瘤提供有價值 的幫助。很多逆轉錄病毒，例如莫洛尼氏鼠白血病病毒（Moloney Murine Leukemia Virus）能通過將其前病毒（proviruses）結合到宿主基因組中造 成細胞的基因變異。細胞能從這種突變中獲得有利的增殖，但同時也可能通 過病毒再感染獲得額外突變，並最終發展成腫瘤細胞。 p53和p19ARF是兩種腫瘤抑制因子，它們在人類腫瘤中常發生突變。p19ARF能 通過對抗MDM2調節的p53衰減來增強p53的轉錄活性。多項研究表明，p19ARF 的主要功能是激活p53，同時有數據顯示它還能獨立的抑制腫瘤發生。缺少 p19ARF和p53的小鼠腫瘤發生率更高。 科學家稱，他們確定了10806處逆轉錄病毒插入位點，其中包含超過300個腫 瘤發生的基因位點（loci）。研究中，科學家們使用插入突變技術分析了 p53/, p19ARF/和野生型小鼠，以確定這些腫瘤抑制因子的不同功能 ，他們利用這些數據建立各個基因位點之間相互作用的網絡。除此之外，研 究小組還發現了可能的腫瘤抑制因子基因。 科學家表示，這種分析能確定大量新的潛在致癌基因以及腫瘤抑制基因，重 要的是，其中很大一部分人類腫瘤基因位點的插入位置不僅限于血系統惡性 腫瘤，而是包括其它多種癌症，例如肺癌、腸癌、乳腺癌、前列腺癌等。由 于莫洛尼氏鼠白血病病毒的趨向性，研究中分析非血系統惡性腫瘤基因的能 力受到了限制，而利用新技術和新模型，研究人員認為還可能獲得更多的信 息。 最後，科學家們表示，這些插入基因位點之間的互斥關系將有很大的臨床應 用空間。最近的研究顯示，在肺癌中EGFR變異與KRAS變異之間是互斥的，變 異的EGFR是藥物吉非替尼（Gefitinib）和埃羅替尼（Erlotinib）的作用目 標，但是KRAS變異的病人使用這些藥物就無任何效果。因此當藥物作用目標 不明時，確定與治療結果相關的非目標變異的作用能幫助我們尋找真正的作 用目標，以及更好改進已有的治療手段。（生物谷www.bioon.com） 　 Anthony G. Uren,1,7 Jaap Kool,1,7 Konstantin Matentzoglu,1,6 Jeroen de Ridder,2,3 Jenny Mattison,4 Miranda van Uitert,2 Wendy Lagcher,1 Daoud Sie,5 Ellen Tanger,1 Tony Cox,4 Marcel Reinders,3 Tim J. Hubbard,4 Jane Rogers,4 Jos Jonkers,2 Lodewyk Wessels,2,3, David J. Adams,4, Maarten van Lohuizen,1, and Anton Berns1, 1 Division of Molecular Genetics and Cancer Genomics Centre, Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066CX, Amsterdam, The Netherlands 2 Division of Molecular Biology, Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066CX, Amsterdam, The Netherlands 3 Faculty of Electrical Engineering, Mathematics, and Computer Science, Delft University of Technology, 2628CD, Delft, The Netherlands 4 Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, CB101SA, UK 5 Central Microarray Facility, Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066CX, Amsterdam, The Netherlands Summary p53 and p19ARF are tumor suppressors frequently mutated in human tumors. In a high-throughput screen in mice for mutations collaborating with either p53 or p19ARF deficiency, we identified 10,806 retroviral insertion sites, implicating over 300 loci in tumorigenesis. This dataset reveals 20 genes that are specifically mutated in either p19ARF-deficient, p53-deficient or wild-type mice (including Flt3, mmu-mir-106a-363, Smg6, and Ccnd3), as well as networks of significant collaborative and mutually exclusive interactions between cancer genes. Furthermore, we found candidate tumor suppressor genes, as well as distinct clusters of insertions within genes like Flt3 and Notch1 that induce mutants with different spectra of genetic interactions. Cross species comparative analysis with aCGH data of human cancer cell lines revealed known and candidate oncogenes (Mmp13, Slamf6, and Rreb1) and tumor suppressors (Wwox and Arfrp2). This dataset should prove to be a rich resource for the study of genetic interactions that underlie tumorigenesis. http://www.bioon.com/biology/cancer/370253.shtml --

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