5月16日出版的Cell以封面文章的形式报道寻找癌症相关基因的新方法。 小鼠体内的逆转录插入性突变（retroviral insertional mutagenesis）被 证明是一种监别新肿瘤基因的有效工具，它可以为研究人类肿瘤提供有价值 的帮助。很多逆转录病毒，例如莫洛尼氏鼠白血病病毒（Moloney Murine Leukemia Virus）能通过将其前病毒（proviruses）结合到宿主基因组中造 成细胞的基因变异。细胞能从这种突变中获得有利的增殖，但同时也可能通 过病毒再感染获得额外突变，并最终发展成肿瘤细胞。 p53和p19ARF是两种肿瘤抑制因子，它们在人类肿瘤中常发生突变。p19ARF能 通过对抗MDM2调节的p53衰减来增强p53的转录活性。多项研究表明，p19ARF 的主要功能是激活p53，同时有数据显示它还能独立的抑制肿瘤发生。缺少 p19ARF和p53的小鼠肿瘤发生率更高。 科学家称，他们确定了10806处逆转录病毒插入位点，其中包含超过300个肿 瘤发生的基因位点（loci）。研究中，科学家们使用插入突变技术分析了 p53/, p19ARF/和野生型小鼠，以确定这些肿瘤抑制因子的不同功能 ，他们利用这些数据建立各个基因位点之间相互作用的网络。除此之外，研 究小组还发现了可能的肿瘤抑制因子基因。 科学家表示，这种分析能确定大量新的潜在致癌基因以及肿瘤抑制基因，重 要的是，其中很大一部分人类肿瘤基因位点的插入位置不仅限于血系统恶性 肿瘤，而是包括其它多种癌症，例如肺癌、肠癌、乳腺癌、前列腺癌等。由 于莫洛尼氏鼠白血病病毒的趋向性，研究中分析非血系统恶性肿瘤基因的能 力受到了限制，而利用新技术和新模型，研究人员认为还可能获得更多的信 息。 最後，科学家们表示，这些插入基因位点之间的互斥关系将有很大的临床应 用空间。最近的研究显示，在肺癌中EGFR变异与KRAS变异之间是互斥的，变 异的EGFR是药物吉非替尼（Gefitinib）和埃罗替尼（Erlotinib）的作用目 标，但是KRAS变异的病人使用这些药物就无任何效果。因此当药物作用目标 不明时，确定与治疗结果相关的非目标变异的作用能帮助我们寻找真正的作 用目标，以及更好改进已有的治疗手段。（生物谷www.bioon.com） 　 Anthony G. Uren,1,7 Jaap Kool,1,7 Konstantin Matentzoglu,1,6 Jeroen de Ridder,2,3 Jenny Mattison,4 Miranda van Uitert,2 Wendy Lagcher,1 Daoud Sie,5 Ellen Tanger,1 Tony Cox,4 Marcel Reinders,3 Tim J. Hubbard,4 Jane Rogers,4 Jos Jonkers,2 Lodewyk Wessels,2,3, David J. Adams,4, Maarten van Lohuizen,1, and Anton Berns1, 1 Division of Molecular Genetics and Cancer Genomics Centre, Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066CX, Amsterdam, The Netherlands 2 Division of Molecular Biology, Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066CX, Amsterdam, The Netherlands 3 Faculty of Electrical Engineering, Mathematics, and Computer Science, Delft University of Technology, 2628CD, Delft, The Netherlands 4 Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, CB101SA, UK 5 Central Microarray Facility, Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066CX, Amsterdam, The Netherlands Summary p53 and p19ARF are tumor suppressors frequently mutated in human tumors. In a high-throughput screen in mice for mutations collaborating with either p53 or p19ARF deficiency, we identified 10,806 retroviral insertion sites, implicating over 300 loci in tumorigenesis. This dataset reveals 20 genes that are specifically mutated in either p19ARF-deficient, p53-deficient or wild-type mice (including Flt3, mmu-mir-106a-363, Smg6, and Ccnd3), as well as networks of significant collaborative and mutually exclusive interactions between cancer genes. Furthermore, we found candidate tumor suppressor genes, as well as distinct clusters of insertions within genes like Flt3 and Notch1 that induce mutants with different spectra of genetic interactions. Cross species comparative analysis with aCGH data of human cancer cell lines revealed known and candidate oncogenes (Mmp13, Slamf6, and Rreb1) and tumor suppressors (Wwox and Arfrp2). This dataset should prove to be a rich resource for the study of genetic interactions that underlie tumorigenesis. http://www.bioon.com/biology/cancer/370253.shtml --

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