http://blog.xuite.net/wu_eagle/twblog/305644066 原文網址 有圖 前章談及65歲前發病的早發型阿茲海默症，主要是基因變異產生較多的Aβ，佔病例不到 5%。 65歲後才發病的遲發型，或稱散發型，約佔95% [14]。主要病因是Aβ清除不良，而保護腦 部的血腦屏障的功能異常是關鍵，常受生活飲食習慣的影響，是預防失智症可以著力之處 。 血腦屏障控制腦部Aβ的排出，以及週邊血液Aβ的運入腦部。減少腦血流則減少Aβ從血 腦屏障排出28 。更嚴重的，如果血腦屏障病變，腦部Aβ排出受阻，而週邊血液的Aβ及 有害分子湧入，要救就難了。 1. 血腦屏障BBB--腦部與身體的分隔 腦部控制全身的生理，如果病菌或毒素能輕易進入腦部，隨便生病或吃了不潔的東西就傷 害大腦，對生命是很危險的。所以一定會有保護腦部的機制。 早在1885年Paul Ehrlich將細胞染劑注射入大鼠體內，發現大鼠全身都染色，只有腦和脊 髓不被染色。不過那時他以為是腦組織成分特別，不易染色。 後來他的學生Goldmann反過來將染劑注射入腦脊液，結果腦和脊髓染色，而全身則不染色 22，證實腦部和身體其他部位是隔離的。 電子顯微鏡的問市，觀察流經腦部的微血管結構，發現與身體週邊的微血管不同，有獨特 的血腦屏障(blood brain barrier, BBB)，使得血液的成分不能隨便進入腦部，而腦部的 成分也不能隨便出來(如圖)。 http://photo.xuite.net/_pic/wu_eagle/19441575/1073070210.jpg/redir 身體週邊微血管的內皮細胞之間，連結並不緊密，可以讓分子由細胞之間的縫縫自由出入 ，以便提供組織所需的營養，並將組織產生的代謝物運走。 血腦屏障的內皮細胞之間則有緊密連結(tight junction)的結構，分子不能從細胞之間的 縫縫滲過，必須經過細胞膜。主要是由膜上特定的受體引導，進去和出來的受體還各自不 同。腦部送出Aβ的受體是LRP-1；週邊血液運入Aβ的受體是RAGE，將於後述。 再者，內皮細胞的外層還包有基底膜(basement membrane)和週細胞(Pericyte)，最外層 再由星形膠細胞 (Astrocyte) 的足部包覆來支撐血管的位置。分子要通過血腦屏障，必 須通過層層關卡。 其實血腦屏障留了一條後路，就是血管周圍間隙，(請見「腦部微小血管」專欄-刪)。腦 部的Aβ還可經由微血管兩端的血管周圍間隙排至蜘網膜下腔的腦脊液。 然而，如果Aβ聚集沈積在血管的外圍，就算有受體和血管周圍間隙，通過的速度也會變 慢或受阻。猶如管制的門口前面擠滿人潮，空有門票或後路也是罔然。這也是腦澱粉樣血 管病變(CAA)對腦部的危害，也將於後述。 LRP-1輸出Aβ減少、或RAGE輸入Aβ增加、或血腦屏障受損，都將增加腦中Aβ的含量與聚 集，導致阿茲海默症。而腦血流、三高、氧化發炎等則會影響上述因子，將於預防篇詳述 。 2. LRP-1運出腦部Aβ 血腦屏障的血管內皮細胞含有LRP-1受體(LDL receptor related protein-1, 低密度脂蛋 白受體相關蛋白-1)，是將腦部Aβ送出的主要受體(請見「LRP-1受體的分子特性」專欄- 刪)。另外，LDL受體、P-糖蛋白(P-glycoprotein)等也有作用[25]。 正常人腦內Aβ產生和清除的速度約相等，維特腦內低濃度的Aβ。然而年老後LRP-1受體 的含量會減少[30](Shibata ert al., 2000)。遲發型阿茲海默症約有30%是腦部清除Aβ的 速度太慢。 而阿茲海默症的清除速度則比產生慢了30幾%，估計10年期間造成腦中Aβ的 堆積[24]。 另外，送到血液的Aβ終就會循環回到腦部，而血腦屏障也有RAGE受體能將Aβ運入腦部。 因此人體另有機制清除血液中的Aβ。 肝臟細胞也會表現LRP-1受體，能吞噬清除血液中的Aβ[34]。然而LRP-1平時也如葡萄糖運 送子[4]存在細胞質，需要胰島素的作用才會移到細胞膜作用[35]。因此胰島素耐性者清除 Aβ的效果較差。而PPARγ活化物如降血糖藥的rosiglitazone等，則能增加LRP-1基因的表 現[15]。 再者，LRP-1可從細胞膜上切下來游走於週邊血液，稱為溶解型LRP-1(soluble form of LRP1, sLRP-1)。血漿中的Aβ有70至90 %與sLRP-1結合，可防止Aβ進入腦中，稱為水池 作用(sink action)。阿茲海默症血中 sLRP-1比沒失智症者少30%，而與Aβ結合力較弱的 氧化sLRP-1則增加280%，以致血中游離的Aβ增加3~4倍。利用基因重組製造能與Aβ結合 的sLRP-1的第四區(LRP-IV)胜肽，則可顯著減少腦中Aβ的含量[27]。 綜合以上，LRP-1有三種機制降低腦內Aβ： 1. 血腦屏障上的LRP-1可將腦內的Aβ運送到週邊血液； 2. 可溶型sLRP-1能與週邊血液中的Aβ結合，防止再運回腦中； 3. 肝、腎等細胞的LRP-1能將週邊血液的Aβ吞噬清除。 3. 週邊組織也製造Aβ 週邊血液的Aβ除了來自腦部排出的，有些組織也會製造Aβ。血小板含有Aβ前趨蛋白APP ，也含有β和γ分泌酶，是主要的來源，約佔90%8。而Aβ等會促進血小板產生Aβ，產生 正回饋的惡性循環[16]。 人的血漿約含有0.9 ng/ml Aβ[29]。血中的Aβ可以經血腦屏障的RAGE再運回腦中，也可 由肝腎清除。血中Aβ的含量在一天中會上下波動，年老者的波動幅度較小[19]。 阿茲海默症患者血漿中Aβ含量較正常者高，腦脊液中的Aβ則較正常者少。血漿和腦脊液 中Aβ的產生和清除機制不同，因此它們的含量並沒有相關性[19]。 週邊血液中的Aβ還會干擾細胞的胰島素受體訊號傳遞分子，造成胰島素耐性[40]。而胰島 素耐性則會減少肝細胞的LRP-1受體移至細胞膜，減少Aβ的分解[35]。所以胰島素耐性和 阿茲海默症是互為因果，互相惡化對方的病症，也因而阿茲海默症和胰島素耐性有很高的 相關性。 4. RAGE運送Aβ及AGE進腦部 RAGE原名是AGE受體(Receptor for AGE) ，顧名思義它會跟AGE結合。而AGE 則是進階糖 化產物 (Advanced Glycation End-products) ，是糖尿病或高血糖產生的有害分子。 後來發現RAGE會跟多種分子結合，包括Aβ(請見「RAGE的分子特性」專欄-刪)，而血腦屏 障上含有RAGE。前述腦內Aβ可經由LRP-1運出至血液，而周邊組織也會製造Aβ。這些Aβ 會再經由血腦屏障上的RAGE運進腦中，增加腦中Aβ的負荷(如圖)。 http://photo.xuite.net/_pic/wu_eagle/19441575/1073070198.jpg/redir 阿茲海默症患者腦部Aβ斑塊的含量，與顳葉上回皮質的微血管的LRP及RAGE的量成正比。 而且LRP的量不旦沒有比正常者少，反而略多。然而，RAGE含量卻比正常者顯著較多[25]。 顯示阿茲海默症並非缺少LRP，而是RAGE較多。 Aβ和AGE對腦部都不好，兩者都會引起細胞的發炎發應，傷害血管內皮細胞[36]。血液中 的AGE不到三分鐘就可通過血腦屏障進到腦部[37]，而且能與神經細胞的RAGE結合，引發細 胞內的訊號傳遞，可能造成Tau蛋白的過度磷酸化而聚集。所以RAGE引進Aβ和AGE，對腦部 是雙重傷害。也將高血糖跟阿茲海默症緊密連結在一起。 因此，抑制RAGE與Aβ結合是預防阿茲海默症很好的策略。除了避免Aβ再進入腦部，也可 防止Aβ傷害血腦屏障，以及引起血管收縮而減少腦部Aβ的排出，是預防阿茲海默症的新 興領域[32,38]。列舉數例如下： 1. 本章2小節提到，基因工程合成LRP-1的第四區胺基酸序列(LRP-IV)，能與Aβ結合而減 少運入腦中，可顯著減少腦中Aβ的含量[27]。 2. 臨床試驗中的 Aβ(Bapineuzumab, phase III) 或Aβ免疫(AN1792, phase II)，是利 用抗體與血液中的Aβ結合，因而抑制Aβ與RAGE的結合。然而漏網之魚的Aβ就可與RAGE 結合，而且可能引發腦炎或腦膜炎。 3. TTP488 (Transtech)是合成的小分子RAGE拮抗劑，可以用口服，有改善認知的功能， 目前在臨床第二期試驗[5]。 4. 筆者實驗室以羊乳β酪蛋白分解，經由單源抗體篩選、分離出疏水性的富脯胺酸胜肽 。不只可與Aβ結合，也可拮抗RAGE與Aβ的結合(詳見第十一章)，目前申請專利中。 5. 腦血流也影響Aβ的進出 增加腦血流可以增加腦部Aβ的排出，但也增加週邊血液的Aβ運回腦部。不過腦部Aβ含 量較週邊血液高，故運出的量應比運進的多，猶如進2步退1步，淨結果還是進了1步，只 是效率較差。 腦血流如果差，來自腦部的Aβ停留在血管內皮細胞上不易送走，將阻擋腦內Aβ排出的路 徑，進而造成Aβ聚集沈積在血腦屏障。 腦血流的量，主要受包覆在血腦屏障微血管外圍的週細胞(Pericyte)調控。當某局部的腦 細胞活躍需要較多養分時，週細胞會感受而促進該局部微血管擴張，增加血流量。許多報 告顯示多用腦、多社交有助預防失智症。增加腦血流而增加腦內Aβ的排出，應是功不可 沒。 不幸的是，週邊血液的Aβ會促進腦血管內皮細胞表現endothelin-1，而引起血管收縮， 減少腦血流。而且Aβ和AGE也會對內皮細胞產生活性氧，傷害血腦屏障[36]。 故週邊血液的Aβ不只單純的增加腦內Aβ含量，還會和AGE、RAGE三者狼狽為奸：減少腦 血流不只造成腦微局部缺氧，傷害神經細胞(請見第三章血管性失智症)，也會減少腦內A β的排出速度；促使Aβ沈積在血腦屏障；產生活性氧傷害。進而造成腦澱粉樣血管病變 (CAA，請見下述)[10]。 所以要減少腦內Aβ含量，最好是增加腦血流，同時抑制RAGE。猶如活動結束要疏解人潮 ，交通流量(腦血流)要大，將人潮運走；也要管制交通，不准遊行示威或讓外面的人進去 (抑制RAGE)。 但是，如果疏解的馬路坑坑洞洞，滿是垃圾廢棄物，想走過都難，那麼，再多的交通車也 幫不了忙。這就是腦澱粉樣血管病變(CAA)的可怕，見下述。 6. Aβ沈積的腦澱粉樣血管病變(CAA) Aβ慢性沈積在腦部微血管或微小血管，造成腦澱粉樣血管病變(cerebral amyloid angiopathy，簡稱CAA)(如圖)，是阿茲海默症以及出血性失智症等早期的病理現象。 http://photo.xuite.net/_pic/wu_eagle/19441575/1073072247.jpg/redir CAA大都發生在60歲以後，年齡愈高，嚴重性愈大，與遲發型阿茲海默症的發病年齡與嚴 重性相同。綜合幾個屍體解剖的實驗報告，無失智症者有 20~40% 有CAA；失智症者有 50~60%有CAA；而阿茲海默症患者等到過逝後再解剖腦部，90%以上幾乎是無可避免的有 CAA[7]。 CAA主要發生於大腦皮質和軟腦膜的小動脈，較少在微血管，很少在靜脈。推測腦部Aβ濃 度太高往外排出時，微血管壁上的LRP-1受體來不及運送。Aβ就往週邊泛濫，企圖從血管 周圍間隙排出。當血管周圍間隙也來不及排出時，Aβ就有機會慢慢聚集沈積。起初包圍 在血管平滑肌周圍，進而侵佔平滑肌，阻塞各種Aβ排出的通道。 阿茲海默症患者腦血管的平滑肌表現過量的心肌素和(myocardin)和血清反應因子(serum response factor)，會引起血管收縮而減少血流量，也會減少LRP-1受體的表現，因而減 少腦部Aβ的清除，促進CAA 的形成[2]。另外，動脈粥狀硬化減少腦血流量，也容易導致 末端血管的CAA。 CAA抑制血管增生，傷害血管的內皮細胞、週細胞及平滑肌。造成血管脆弱，容易出血， 因而CAA與高血壓是腦出血的兩大主因。CAA的血管外圍的週細胞受損，失去調節血流量的 功能，容易造成腦部缺氧。而且CAA也造成血管壁破損滲漏，失去血腦屏障的保護作用[7] 。 Holmes等人[18]報導，阿茲海默症者注射Aβ疫苗，死後解剖，雖然腦部Aβ斑塊改善，但 智力並沒改善。推測抗體能大量進入腦部清除Aβ斑塊，可見血腦屏障已不健全。 血腦屏障之於大腦，如同長城保護中原；而RAGE等受體控制Aβ的進出，如同防守山海關 。CAA破壞血腦屏障如同長城垮了，防守山海關也就沒意義。因此預防阿茲海默症必須趁 早在CAA形成之前。 7. 遲發型AD的遺傳變異--apoE apoE (apolipoprotein E)是一種脂蛋白，存在週邊血液和腦中，可運送膽固醇和脂肪, 與細胞的LDL受體結合而清除之。神經細胞、星狀細胞(astrocyte)和血腦屏障有 LDL受體 ，是腦中apoE的主要受體[12]。 週邊血液的apoE由肝臟合成。人類的脂蛋白約有十種，在血液中幫助攜帶膽固醇和脂肪， 運送至需要的細胞。從肝臟分泌出來的極低密度脂蛋白(VLDL)，或小腸吸收的乳糜微粒， 主要是含apoB-100或apoB-48，也含有apoE。 腦中的apoE由星狀細胞(astrocyte)合成。人類的apoE有三種小變異，分別是apoE2、 apoE3和apoE4。大部分的人是apoE3，少數的人是apoE4或apoE2。帶有apoE4的人較易得阿 茲海默症；而apoE2則較不會得阿茲海默症。 apoE4是遲發型阿茲海默症的主要遺傳變異基因。帶有apoE4變異者，腦中Aβ清除較差， 也易形成腦澱粉樣血管病變 CAA1。另外，apoE4容易引起血腦屏障發炎受傷；apoE4的分 子不安定，容易分解產生神經毒性的胜肽(請見「apoE的功能與病理機制」專欄-刪)。 蛋白質是由來自父母的兩套基因製造。如果兩套基因都是apoE4，75歲有30%得阿茲海默症 ，是一般人的15倍；即使單套是apoE4，75歲得病率8%，也是一般人的4倍。若以得病的年 齡來計算，帶單套和雙套apoE4，得阿茲海默症的年齡分別提早了8歲和15歲[41]。 摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」。作者：吳輔祐 --

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