http://blog.xuite.net/wu_eagle/twblog/305644066 原文网址 有图 前章谈及65岁前发病的早发型阿兹海默症，主要是基因变异产生较多的Aβ，占病例不到 5%。 65岁後才发病的迟发型，或称散发型，约占95% [14]。主要病因是Aβ清除不良，而保护脑 部的血脑屏障的功能异常是关键，常受生活饮食习惯的影响，是预防失智症可以着力之处 。 血脑屏障控制脑部Aβ的排出，以及周边血液Aβ的运入脑部。减少脑血流则减少Aβ从血 脑屏障排出28 。更严重的，如果血脑屏障病变，脑部Aβ排出受阻，而周边血液的Aβ及 有害分子涌入，要救就难了。 1. 血脑屏障BBB--脑部与身体的分隔 脑部控制全身的生理，如果病菌或毒素能轻易进入脑部，随便生病或吃了不洁的东西就伤 害大脑，对生命是很危险的。所以一定会有保护脑部的机制。 早在1885年Paul Ehrlich将细胞染剂注射入大鼠体内，发现大鼠全身都染色，只有脑和脊 髓不被染色。不过那时他以为是脑组织成分特别，不易染色。 後来他的学生Goldmann反过来将染剂注射入脑脊液，结果脑和脊髓染色，而全身则不染色 22，证实脑部和身体其他部位是隔离的。 电子显微镜的问市，观察流经脑部的微血管结构，发现与身体周边的微血管不同，有独特 的血脑屏障(blood brain barrier, BBB)，使得血液的成分不能随便进入脑部，而脑部的 成分也不能随便出来(如图)。 http://photo.xuite.net/_pic/wu_eagle/19441575/1073070210.jpg/redir 身体周边微血管的内皮细胞之间，连结并不紧密，可以让分子由细胞之间的缝缝自由出入 ，以便提供组织所需的营养，并将组织产生的代谢物运走。 血脑屏障的内皮细胞之间则有紧密连结(tight junction)的结构，分子不能从细胞之间的 缝缝渗过，必须经过细胞膜。主要是由膜上特定的受体引导，进去和出来的受体还各自不 同。脑部送出Aβ的受体是LRP-1；周边血液运入Aβ的受体是RAGE，将於後述。 再者，内皮细胞的外层还包有基底膜(basement membrane)和周细胞(Pericyte)，最外层 再由星形胶细胞 (Astrocyte) 的足部包覆来支撑血管的位置。分子要通过血脑屏障，必 须通过层层关卡。 其实血脑屏障留了一条後路，就是血管周围间隙，(请见「脑部微小血管」专栏-删)。脑 部的Aβ还可经由微血管两端的血管周围间隙排至蜘网膜下腔的脑脊液。 然而，如果Aβ聚集沈积在血管的外围，就算有受体和血管周围间隙，通过的速度也会变 慢或受阻。犹如管制的门口前面挤满人潮，空有门票或後路也是罔然。这也是脑淀粉样血 管病变(CAA)对脑部的危害，也将於後述。 LRP-1输出Aβ减少、或RAGE输入Aβ增加、或血脑屏障受损，都将增加脑中Aβ的含量与聚 集，导致阿兹海默症。而脑血流、三高、氧化发炎等则会影响上述因子，将於预防篇详述 。 2. LRP-1运出脑部Aβ 血脑屏障的血管内皮细胞含有LRP-1受体(LDL receptor related protein-1, 低密度脂蛋 白受体相关蛋白-1)，是将脑部Aβ送出的主要受体(请见「LRP-1受体的分子特性」专栏- 删)。另外，LDL受体、P-糖蛋白(P-glycoprotein)等也有作用[25]。 正常人脑内Aβ产生和清除的速度约相等，维特脑内低浓度的Aβ。然而年老後LRP-1受体 的含量会减少[30](Shibata ert al., 2000)。迟发型阿兹海默症约有30%是脑部清除Aβ的 速度太慢。 而阿兹海默症的清除速度则比产生慢了30几%，估计10年期间造成脑中Aβ的 堆积[24]。 另外，送到血液的Aβ终就会循环回到脑部，而血脑屏障也有RAGE受体能将Aβ运入脑部。 因此人体另有机制清除血液中的Aβ。 肝脏细胞也会表现LRP-1受体，能吞噬清除血液中的Aβ[34]。然而LRP-1平时也如葡萄糖运 送子[4]存在细胞质，需要胰岛素的作用才会移到细胞膜作用[35]。因此胰岛素耐性者清除 Aβ的效果较差。而PPARγ活化物如降血糖药的rosiglitazone等，则能增加LRP-1基因的表 现[15]。 再者，LRP-1可从细胞膜上切下来游走於周边血液，称为溶解型LRP-1(soluble form of LRP1, sLRP-1)。血浆中的Aβ有70至90 %与sLRP-1结合，可防止Aβ进入脑中，称为水池 作用(sink action)。阿兹海默症血中 sLRP-1比没失智症者少30%，而与Aβ结合力较弱的 氧化sLRP-1则增加280%，以致血中游离的Aβ增加3~4倍。利用基因重组制造能与Aβ结合 的sLRP-1的第四区(LRP-IV)胜肽，则可显着减少脑中Aβ的含量[27]。 综合以上，LRP-1有三种机制降低脑内Aβ： 1. 血脑屏障上的LRP-1可将脑内的Aβ运送到周边血液； 2. 可溶型sLRP-1能与周边血液中的Aβ结合，防止再运回脑中； 3. 肝、肾等细胞的LRP-1能将周边血液的Aβ吞噬清除。 3. 周边组织也制造Aβ 周边血液的Aβ除了来自脑部排出的，有些组织也会制造Aβ。血小板含有Aβ前趋蛋白APP ，也含有β和γ分泌酶，是主要的来源，约占90%8。而Aβ等会促进血小板产生Aβ，产生 正回馈的恶性循环[16]。 人的血浆约含有0.9 ng/ml Aβ[29]。血中的Aβ可以经血脑屏障的RAGE再运回脑中，也可 由肝肾清除。血中Aβ的含量在一天中会上下波动，年老者的波动幅度较小[19]。 阿兹海默症患者血浆中Aβ含量较正常者高，脑脊液中的Aβ则较正常者少。血浆和脑脊液 中Aβ的产生和清除机制不同，因此它们的含量并没有相关性[19]。 周边血液中的Aβ还会干扰细胞的胰岛素受体讯号传递分子，造成胰岛素耐性[40]。而胰岛 素耐性则会减少肝细胞的LRP-1受体移至细胞膜，减少Aβ的分解[35]。所以胰岛素耐性和 阿兹海默症是互为因果，互相恶化对方的病症，也因而阿兹海默症和胰岛素耐性有很高的 相关性。 4. RAGE运送Aβ及AGE进脑部 RAGE原名是AGE受体(Receptor for AGE) ，顾名思义它会跟AGE结合。而AGE 则是进阶糖 化产物 (Advanced Glycation End-products) ，是糖尿病或高血糖产生的有害分子。 後来发现RAGE会跟多种分子结合，包括Aβ(请见「RAGE的分子特性」专栏-删)，而血脑屏 障上含有RAGE。前述脑内Aβ可经由LRP-1运出至血液，而周边组织也会制造Aβ。这些Aβ 会再经由血脑屏障上的RAGE运进脑中，增加脑中Aβ的负荷(如图)。 http://photo.xuite.net/_pic/wu_eagle/19441575/1073070198.jpg/redir 阿兹海默症患者脑部Aβ斑块的含量，与颞叶上回皮质的微血管的LRP及RAGE的量成正比。 而且LRP的量不旦没有比正常者少，反而略多。然而，RAGE含量却比正常者显着较多[25]。 显示阿兹海默症并非缺少LRP，而是RAGE较多。 Aβ和AGE对脑部都不好，两者都会引起细胞的发炎发应，伤害血管内皮细胞[36]。血液中 的AGE不到三分钟就可通过血脑屏障进到脑部[37]，而且能与神经细胞的RAGE结合，引发细 胞内的讯号传递，可能造成Tau蛋白的过度磷酸化而聚集。所以RAGE引进Aβ和AGE，对脑部 是双重伤害。也将高血糖跟阿兹海默症紧密连结在一起。 因此，抑制RAGE与Aβ结合是预防阿兹海默症很好的策略。除了避免Aβ再进入脑部，也可 防止Aβ伤害血脑屏障，以及引起血管收缩而减少脑部Aβ的排出，是预防阿兹海默症的新 兴领域[32,38]。列举数例如下： 1. 本章2小节提到，基因工程合成LRP-1的第四区胺基酸序列(LRP-IV)，能与Aβ结合而减 少运入脑中，可显着减少脑中Aβ的含量[27]。 2. 临床试验中的 Aβ(Bapineuzumab, phase III) 或Aβ免疫(AN1792, phase II)，是利 用抗体与血液中的Aβ结合，因而抑制Aβ与RAGE的结合。然而漏网之鱼的Aβ就可与RAGE 结合，而且可能引发脑炎或脑膜炎。 3. TTP488 (Transtech)是合成的小分子RAGE拮抗剂，可以用口服，有改善认知的功能， 目前在临床第二期试验[5]。 4. 笔者实验室以羊乳β酪蛋白分解，经由单源抗体筛选、分离出疏水性的富脯胺酸胜肽 。不只可与Aβ结合，也可拮抗RAGE与Aβ的结合(详见第十一章)，目前申请专利中。 5. 脑血流也影响Aβ的进出 增加脑血流可以增加脑部Aβ的排出，但也增加周边血液的Aβ运回脑部。不过脑部Aβ含 量较周边血液高，故运出的量应比运进的多，犹如进2步退1步，净结果还是进了1步，只 是效率较差。 脑血流如果差，来自脑部的Aβ停留在血管内皮细胞上不易送走，将阻挡脑内Aβ排出的路 径，进而造成Aβ聚集沈积在血脑屏障。 脑血流的量，主要受包覆在血脑屏障微血管外围的周细胞(Pericyte)调控。当某局部的脑 细胞活跃需要较多养分时，周细胞会感受而促进该局部微血管扩张，增加血流量。许多报 告显示多用脑、多社交有助预防失智症。增加脑血流而增加脑内Aβ的排出，应是功不可 没。 不幸的是，周边血液的Aβ会促进脑血管内皮细胞表现endothelin-1，而引起血管收缩， 减少脑血流。而且Aβ和AGE也会对内皮细胞产生活性氧，伤害血脑屏障[36]。 故周边血液的Aβ不只单纯的增加脑内Aβ含量，还会和AGE、RAGE三者狼狈为奸：减少脑 血流不只造成脑微局部缺氧，伤害神经细胞(请见第三章血管性失智症)，也会减少脑内A β的排出速度；促使Aβ沈积在血脑屏障；产生活性氧伤害。进而造成脑淀粉样血管病变 (CAA，请见下述)[10]。 所以要减少脑内Aβ含量，最好是增加脑血流，同时抑制RAGE。犹如活动结束要疏解人潮 ，交通流量(脑血流)要大，将人潮运走；也要管制交通，不准游行示威或让外面的人进去 (抑制RAGE)。 但是，如果疏解的马路坑坑洞洞，满是垃圾废弃物，想走过都难，那麽，再多的交通车也 帮不了忙。这就是脑淀粉样血管病变(CAA)的可怕，见下述。 6. Aβ沈积的脑淀粉样血管病变(CAA) Aβ慢性沈积在脑部微血管或微小血管，造成脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy，简称CAA)(如图)，是阿兹海默症以及出血性失智症等早期的病理现象。 http://photo.xuite.net/_pic/wu_eagle/19441575/1073072247.jpg/redir CAA大都发生在60岁以後，年龄愈高，严重性愈大，与迟发型阿兹海默症的发病年龄与严 重性相同。综合几个屍体解剖的实验报告，无失智症者有 20~40% 有CAA；失智症者有 50~60%有CAA；而阿兹海默症患者等到过逝後再解剖脑部，90%以上几乎是无可避免的有 CAA[7]。 CAA主要发生於大脑皮质和软脑膜的小动脉，较少在微血管，很少在静脉。推测脑部Aβ浓 度太高往外排出时，微血管壁上的LRP-1受体来不及运送。Aβ就往周边泛滥，企图从血管 周围间隙排出。当血管周围间隙也来不及排出时，Aβ就有机会慢慢聚集沈积。起初包围 在血管平滑肌周围，进而侵占平滑肌，阻塞各种Aβ排出的通道。 阿兹海默症患者脑血管的平滑肌表现过量的心肌素和(myocardin)和血清反应因子(serum response factor)，会引起血管收缩而减少血流量，也会减少LRP-1受体的表现，因而减 少脑部Aβ的清除，促进CAA 的形成[2]。另外，动脉粥状硬化减少脑血流量，也容易导致 末端血管的CAA。 CAA抑制血管增生，伤害血管的内皮细胞、周细胞及平滑肌。造成血管脆弱，容易出血， 因而CAA与高血压是脑出血的两大主因。CAA的血管外围的周细胞受损，失去调节血流量的 功能，容易造成脑部缺氧。而且CAA也造成血管壁破损渗漏，失去血脑屏障的保护作用[7] 。 Holmes等人[18]报导，阿兹海默症者注射Aβ疫苗，死後解剖，虽然脑部Aβ斑块改善，但 智力并没改善。推测抗体能大量进入脑部清除Aβ斑块，可见血脑屏障已不健全。 血脑屏障之於大脑，如同长城保护中原；而RAGE等受体控制Aβ的进出，如同防守山海关 。CAA破坏血脑屏障如同长城垮了，防守山海关也就没意义。因此预防阿兹海默症必须趁 早在CAA形成之前。 7. 迟发型AD的遗传变异--apoE apoE (apolipoprotein E)是一种脂蛋白，存在周边血液和脑中，可运送胆固醇和脂肪, 与细胞的LDL受体结合而清除之。神经细胞、星状细胞(astrocyte)和血脑屏障有 LDL受体 ，是脑中apoE的主要受体[12]。 周边血液的apoE由肝脏合成。人类的脂蛋白约有十种，在血液中帮助携带胆固醇和脂肪， 运送至需要的细胞。从肝脏分泌出来的极低密度脂蛋白(VLDL)，或小肠吸收的乳糜微粒， 主要是含apoB-100或apoB-48，也含有apoE。 脑中的apoE由星状细胞(astrocyte)合成。人类的apoE有三种小变异，分别是apoE2、 apoE3和apoE4。大部分的人是apoE3，少数的人是apoE4或apoE2。带有apoE4的人较易得阿 兹海默症；而apoE2则较不会得阿兹海默症。 apoE4是迟发型阿兹海默症的主要遗传变异基因。带有apoE4变异者，脑中Aβ清除较差， 也易形成脑淀粉样血管病变 CAA1。另外，apoE4容易引起血脑屏障发炎受伤；apoE4的分 子不安定，容易分解产生神经毒性的胜肽(请见「apoE的功能与病理机制」专栏-删)。 蛋白质是由来自父母的两套基因制造。如果两套基因都是apoE4，75岁有30%得阿兹海默症 ，是一般人的15倍；即使单套是apoE4，75岁得病率8%，也是一般人的4倍。若以得病的年 龄来计算，带单套和双套apoE4，得阿兹海默症的年龄分别提早了8岁和15岁[41]。 摘自「失智症-阿兹海默症的病因与预防」。作者：吴辅佑 --

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