腦啟動計畫再介紹 嚴震東 腦啟動計畫（BRAIN Initiative）是美國在2013年起開始推動的一個十二年計畫，將自 2014年至2025年號召政府及民間合作，發展新一代腦科學技術來探索腦的祕密。在前一篇 （《科技報導》2014年七月號）〈腦啟動計畫初介〉一文中，本人已對其背景知識作了一 些介紹。自從今年六月美國國家衛生院 （NIH）公布了本計畫的白皮書，近幾個月來又有 一些新的發展，在此作進一步的介紹，並對此計畫的實質內容補充說明。 神經科學領域最新發展 有關神經科學領域最新發展中最引人注目的，當然是10月6日瑞典卡羅琳學院（ Karolinska Institute）發布的2014年諾貝爾生理與醫學獎。本年度頒給了英國倫敦大學 （University College London）的歐基夫（John O'keefe）以及挪威科技大學的艾德瓦 ‧莫瑟（Edvard I. Moser）及梅‧莫瑟（May-Britt Moser）夫婦，來獎勵他們對腦中海 馬迴以及內嗅皮質 （entorhinal cortex）中空間定位系統相關神經細胞操作機制的重要 發現。比較少為人注意的還有9月11日，日本政府繼歐盟、美國之後，也公布了國家神經 科學計畫。不同於歐盟的Human Brain Project注重計算科學，美國腦啟動計畫注重技術 發展，日本的神經科學旗艦計畫將焦點凝聚在絹狨（marmoset）的腦區連結及功能圖譜研 究。預備在十年中對靈長類腦內構造與機制，進行大規模整體性的研究。 腦啟動計畫的介紹 再回到腦啟動計畫的介紹。白宮在9月30日進一步發布了腦啟動計畫一年多來的進展。美 國國家衛生院（NIH）已公布了第一期計畫通過名單。政府機構除了原來的NIH、NSF、國 防部DARPA之外，食品藥物管理局（FDA）以及情報局也將加入，2015年經費加碼至兩億美 元。 除了政府機構的支持，美國民間企業及基金會的投入也是不容小覷。大公司如奇異（GE） 、谷歌（Google）、GSK藥廠，各大光學公司等，都提出了具體支持計畫。民間組織如艾 倫腦科學研究所（Allen Institute for Brain Science）、霍華德‧休斯醫學研究所（ Howard Hughes Medical Institute）、科維理基金會（Kavli Foundation），以及一些 著名的大學也成立了特殊計畫來支持。 腦啟動計畫的七個目標 腦啟動計畫的實際目標是什麼呢?在「BRAIN 2025」白皮書中提出了七個目標，分別是： （1）辨識不同種類腦細胞的功能；（2）從多種尺度建立腦中神經網路連結圖譜；（3） 同時紀錄大批神經細胞活性，觀察在行為及認知中的腦的運作；（4）建立腦中活性與行 為及認知功能間的因果關係；（5）找出腦功能操作的基本原理；（6）推展人腦的神經科 學；（7）經由精進技術、腦科學實驗以及理論發展，了解神經活性如何轉變為認知、情 緒和行為。其中（6）、（7）可說是夢想的再宣示並加強與轉譯醫學的聯繫，腦啟動計畫 的實質目標就是（1）~（5）五項。以下就此五項作補充說明。 腦組織中有神經細胞和神經膠細胞。神經細胞可以依照神經傳遞物質分為麩胺酸類（ Glutaminergic），–胺基丁酸類（GABAergic）等等，其他分類的依據如細胞形狀、軸突 投射、放電形式……等等。神經膠細胞可以分為星狀神經細胞（Astrocyte）、寡樹突膠 細胞（oligodendrocyte）、微膠細胞（microglia）等等。晚近因為發育生物學及神經遺 傳學的突飛猛進，了解到細胞的基因表現形式決定了細胞的形狀、傳遞物質、放電形式、 甚至功能。因此在各區域腦組織中進行完整的細胞種類分類；並針對不同物種、不同年齡 、不同環境、各種疾病狀態下，各區域中腦組織中不同細胞的組成變化的詳細了解，實質 可行，也將是在腦啟動計畫中可以先馳得點的部分。這個目標的基礎分類工作，在果蠅腦 中已經快要完成，但是在其他物種中還大有可為。可以想像不久的將來，我們可以操弄特 定腦區中的特定神經細胞，來改善特定的的神經精神疾病。 連接體（connectome）研究起源於NIH數年前利用擴散張量磁振影像（Diffusion Tensor Imaging）方法進行人腦各區域間連接研究的大型計畫。分析的重點是大尺度的全腦連結 。中尺度的腦區與腦區之間細胞的連結，自二十世紀70年代發展出正向及逆向追蹤劑後， 已累計了五十年的資料。微尺度的神經細胞與神經細胞間每一個突觸完整的連結，也正在 以電子顯微鏡切片觀察，一點一滴的累積中。這些既有的方法在近年中均有重要的突破。 例如各種「透明腦」的方法將神經組織透明化，輔以神經遺傳法植入內生性螢光，或以整 塊組織染色，可以進行全腦細部連結的觀察。電子顯微鏡的切片、成像、資料攫取及分析 技術也有重大進展，讓高通量3D EM不再只是夢想。可以想像在十年計劃中我們不僅僅可 以問神經精神疾病患者腦中大尺度連接體的變化，甚至我們可以知道哪一區、哪一種神經 細胞在那裏的突觸連結產生了什麼樣特定的變化。 在前文中也介紹了多頻道電生理紀錄方法及多光子顯微技術。前者利用長期植入腦中的多 根微電極，後者將偵測鈣離子或膜電位的螢光蛋白基因轉殖進入特定腦區，來同時記錄數 百個神經細胞在行為或認知功能當中的放電的情形。如何增加同時觀察記錄的神經細胞數 目，在神經網路操作時，在所有的關鍵腦區同時記錄更多神經細胞的操作？這不只是電極 微小化、3D化的問題。我們也將要面臨資料量的劇增、分析方法的不適當的問題。本目標 其實是腦啟動計畫「看見腦中每一個細胞的每一個動作電位」夢想中的核心目標，但是這 個目標由目前狀況看起來，並沒有辦法看到隧道盡頭的曙光。當然配合神經遺傳方法及各 種尺度的方法我們可以預測在十年計畫後，我們將對在各種行為及認知功能中，各種不同 種類的腦神經細胞的活性變化，有更充分地了解。在神經計算科學的協助下，我們可以發 展出一些新的資料擷取及計算方法，來協助腦機介面連結 （Brain-Machine Interface） ，進而對神經網路的操作有更深一層的理解。 電刺激、化學刺激、化學藥劑的暫時抑制以及長時間抑制，是傳統上神經科學用來探討腦 區與行為間因果關係的方法。在前文中介紹的光遺傳學方法（Optogenetics）則是近十年 來新發明的方法，可以在腦中特定區域於特定時間留下神經活化的印痕，再以適當的光刺 激重現或抑制，因此可以操弄特定的神經細胞，探討特定腦區中特定種類的神經細胞與行 為或認知情緒功能間的因果關係。新發明的化學或藥物遺傳學方法（Chemogenetics/ Pharmacogenetics）則是在動物腦中的特定細胞中殖入特殊受體分子。這些受體分子的配 體（ligand）並不存在生物體內。在特定時間中在腦中注入這種配體，即可興奮或抑制這 些被基因轉殖改變了的神經細胞。這樣的方法除了可以大範圍的影響散布在不同腦區中的 同類神經細胞，也可以用來研究各種神經膠細胞的功能。 在物理學化學領域中，理論科學早已與實驗科學分庭抗禮、互補互成。但是生物醫學一直 是「Dirty Science」。理論科學如何能在充滿變數、充滿雜訊，例外就是家常便飯的生 物醫學領域裏發展呢？神經科學就是一塊肥沃的土壤。如前述數千、數萬個神經細胞在毫 秒的時間中不斷的變化，但是行為或情緒卻持續數分鐘、數小時；又如連接體研究中恆河 沙數的突觸，以各式各樣的方法連接在一起，究竟如何操作？這些大資料非常需要統計學 家、生物資訊學家以及計算科學學家的參與，才能找到其中基本的操作原理。如同理論物 理由實驗數據中找出原理原則，產生新的推論，再由實驗物理來進一步驗證，產生新的數 據。周而復始，不斷推進。未來神經科學也需要進展到同樣的境界。 腦啟動計畫的夢想是「Map the activity of every neuron in the human brain」。實 際神經科學現況與這個夢想是天差地遠，但是我們也可以回頭看看人類基因體計畫當年的 夢想是「Complete mapping and understanding of all the genes of human beings」 。這個夢想到今天為止仍然是個夢想。但是這個夢想引導著後基因體時代的所有相關研究 ，發揮著極重要的影響。同樣的，腦啟動計畫的夢想可以作為神經科學領域的標竿，引領 著我們未來的研究。 延伸閱讀 1. BRAIN 2025：A Scientific Vision, National Institute of Health, USA, 2014. 2. Okano, H. and Mitra, P., Brain-mapping projects using the common marmoset, Neuroscience Research, 2014. 3. White House Fact Sheet, September 30, 2014. 4. 嚴震東，〈腦啟動計畫初介〉，《科技報導》七月號13-15 頁，2014年。 嚴震東：任教臺灣大學生命學系 網址: https://www.facebook.com/pages/NTU-Neuroscience/280649875400088?fref=ts --

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