脑启动计画再介绍 严震东 脑启动计画（BRAIN Initiative）是美国在2013年起开始推动的一个十二年计画，将自 2014年至2025年号召政府及民间合作，发展新一代脑科学技术来探索脑的秘密。在前一篇 （《科技报导》2014年七月号）〈脑启动计画初介〉一文中，本人已对其背景知识作了一 些介绍。自从今年六月美国国家卫生院 （NIH）公布了本计画的白皮书，近几个月来又有 一些新的发展，在此作进一步的介绍，并对此计画的实质内容补充说明。 神经科学领域最新发展 有关神经科学领域最新发展中最引人注目的，当然是10月6日瑞典卡罗琳学院（ Karolinska Institute）发布的2014年诺贝尔生理与医学奖。本年度颁给了英国伦敦大学 （University College London）的欧基夫（John O'keefe）以及挪威科技大学的艾德瓦 ‧莫瑟（Edvard I. Moser）及梅‧莫瑟（May-Britt Moser）夫妇，来奖励他们对脑中海 马回以及内嗅皮质 （entorhinal cortex）中空间定位系统相关神经细胞操作机制的重要 发现。比较少为人注意的还有9月11日，日本政府继欧盟、美国之後，也公布了国家神经 科学计画。不同於欧盟的Human Brain Project注重计算科学，美国脑启动计画注重技术 发展，日本的神经科学旗舰计画将焦点凝聚在绢狨（marmoset）的脑区连结及功能图谱研 究。预备在十年中对灵长类脑内构造与机制，进行大规模整体性的研究。 脑启动计画的介绍 再回到脑启动计画的介绍。白宫在9月30日进一步发布了脑启动计画一年多来的进展。美 国国家卫生院（NIH）已公布了第一期计画通过名单。政府机构除了原来的NIH、NSF、国 防部DARPA之外，食品药物管理局（FDA）以及情报局也将加入，2015年经费加码至两亿美 元。 除了政府机构的支持，美国民间企业及基金会的投入也是不容小觑。大公司如奇异（GE） 、谷歌（Google）、GSK药厂，各大光学公司等，都提出了具体支持计画。民间组织如艾 伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）、霍华德‧休斯医学研究所（ Howard Hughes Medical Institute）、科维理基金会（Kavli Foundation），以及一些 着名的大学也成立了特殊计画来支持。 脑启动计画的七个目标 脑启动计画的实际目标是什麽呢?在「BRAIN 2025」白皮书中提出了七个目标，分别是： （1）辨识不同种类脑细胞的功能；（2）从多种尺度建立脑中神经网路连结图谱；（3） 同时纪录大批神经细胞活性，观察在行为及认知中的脑的运作；（4）建立脑中活性与行 为及认知功能间的因果关系；（5）找出脑功能操作的基本原理；（6）推展人脑的神经科 学；（7）经由精进技术、脑科学实验以及理论发展，了解神经活性如何转变为认知、情 绪和行为。其中（6）、（7）可说是梦想的再宣示并加强与转译医学的联系，脑启动计画 的实质目标就是（1）~（5）五项。以下就此五项作补充说明。 脑组织中有神经细胞和神经胶细胞。神经细胞可以依照神经传递物质分为麸胺酸类（ Glutaminergic），–胺基丁酸类（GABAergic）等等，其他分类的依据如细胞形状、轴突 投射、放电形式……等等。神经胶细胞可以分为星状神经细胞（Astrocyte）、寡树突胶 细胞（oligodendrocyte）、微胶细胞（microglia）等等。晚近因为发育生物学及神经遗 传学的突飞猛进，了解到细胞的基因表现形式决定了细胞的形状、传递物质、放电形式、 甚至功能。因此在各区域脑组织中进行完整的细胞种类分类；并针对不同物种、不同年龄 、不同环境、各种疾病状态下，各区域中脑组织中不同细胞的组成变化的详细了解，实质 可行，也将是在脑启动计画中可以先驰得点的部分。这个目标的基础分类工作，在果蝇脑 中已经快要完成，但是在其他物种中还大有可为。可以想像不久的将来，我们可以操弄特 定脑区中的特定神经细胞，来改善特定的的神经精神疾病。 连接体（connectome）研究起源於NIH数年前利用扩散张量磁振影像（Diffusion Tensor Imaging）方法进行人脑各区域间连接研究的大型计画。分析的重点是大尺度的全脑连结 。中尺度的脑区与脑区之间细胞的连结，自二十世纪70年代发展出正向及逆向追踪剂後， 已累计了五十年的资料。微尺度的神经细胞与神经细胞间每一个突触完整的连结，也正在 以电子显微镜切片观察，一点一滴的累积中。这些既有的方法在近年中均有重要的突破。 例如各种「透明脑」的方法将神经组织透明化，辅以神经遗传法植入内生性萤光，或以整 块组织染色，可以进行全脑细部连结的观察。电子显微镜的切片、成像、资料攫取及分析 技术也有重大进展，让高通量3D EM不再只是梦想。可以想像在十年计划中我们不仅仅可 以问神经精神疾病患者脑中大尺度连接体的变化，甚至我们可以知道哪一区、哪一种神经 细胞在那里的突触连结产生了什麽样特定的变化。 在前文中也介绍了多频道电生理纪录方法及多光子显微技术。前者利用长期植入脑中的多 根微电极，後者将侦测钙离子或膜电位的萤光蛋白基因转殖进入特定脑区，来同时记录数 百个神经细胞在行为或认知功能当中的放电的情形。如何增加同时观察记录的神经细胞数 目，在神经网路操作时，在所有的关键脑区同时记录更多神经细胞的操作？这不只是电极 微小化、3D化的问题。我们也将要面临资料量的剧增、分析方法的不适当的问题。本目标 其实是脑启动计画「看见脑中每一个细胞的每一个动作电位」梦想中的核心目标，但是这 个目标由目前状况看起来，并没有办法看到隧道尽头的曙光。当然配合神经遗传方法及各 种尺度的方法我们可以预测在十年计画後，我们将对在各种行为及认知功能中，各种不同 种类的脑神经细胞的活性变化，有更充分地了解。在神经计算科学的协助下，我们可以发 展出一些新的资料撷取及计算方法，来协助脑机介面连结 （Brain-Machine Interface） ，进而对神经网路的操作有更深一层的理解。 电刺激、化学刺激、化学药剂的暂时抑制以及长时间抑制，是传统上神经科学用来探讨脑 区与行为间因果关系的方法。在前文中介绍的光遗传学方法（Optogenetics）则是近十年 来新发明的方法，可以在脑中特定区域於特定时间留下神经活化的印痕，再以适当的光刺 激重现或抑制，因此可以操弄特定的神经细胞，探讨特定脑区中特定种类的神经细胞与行 为或认知情绪功能间的因果关系。新发明的化学或药物遗传学方法（Chemogenetics/ Pharmacogenetics）则是在动物脑中的特定细胞中殖入特殊受体分子。这些受体分子的配 体（ligand）并不存在生物体内。在特定时间中在脑中注入这种配体，即可兴奋或抑制这 些被基因转殖改变了的神经细胞。这样的方法除了可以大范围的影响散布在不同脑区中的 同类神经细胞，也可以用来研究各种神经胶细胞的功能。 在物理学化学领域中，理论科学早已与实验科学分庭抗礼、互补互成。但是生物医学一直 是「Dirty Science」。理论科学如何能在充满变数、充满杂讯，例外就是家常便饭的生 物医学领域里发展呢？神经科学就是一块肥沃的土壤。如前述数千、数万个神经细胞在毫 秒的时间中不断的变化，但是行为或情绪却持续数分钟、数小时；又如连接体研究中恒河 沙数的突触，以各式各样的方法连接在一起，究竟如何操作？这些大资料非常需要统计学 家、生物资讯学家以及计算科学学家的参与，才能找到其中基本的操作原理。如同理论物 理由实验数据中找出原理原则，产生新的推论，再由实验物理来进一步验证，产生新的数 据。周而复始，不断推进。未来神经科学也需要进展到同样的境界。 脑启动计画的梦想是「Map the activity of every neuron in the human brain」。实 际神经科学现况与这个梦想是天差地远，但是我们也可以回头看看人类基因体计画当年的 梦想是「Complete mapping and understanding of all the genes of human beings」 。这个梦想到今天为止仍然是个梦想。但是这个梦想引导着後基因体时代的所有相关研究 ，发挥着极重要的影响。同样的，脑启动计画的梦想可以作为神经科学领域的标竿，引领 着我们未来的研究。 延伸阅读 1. BRAIN 2025：A Scientific Vision, National Institute of Health, USA, 2014. 2. Okano, H. and Mitra, P., Brain-mapping projects using the common marmoset, Neuroscience Research, 2014. 3. White House Fact Sheet, September 30, 2014. 4. 严震东，〈脑启动计画初介〉，《科技报导》七月号13-15 页，2014年。 严震东：任教台湾大学生命学系 网址: https://www.facebook.com/pages/NTU-Neuroscience/280649875400088?fref=ts --

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