帕金森氏病可在細胞之間傳播致神經細胞死亡 瞭解疾病的進展機制是找到治療方法來阻止它的第一步，也是最重要的步驟之一。如阿爾 茨海默氏症等腦退化性疾病就是這種情況。經過幾年漸進性的研究，現在來自賓夕法尼亞 大學Perelman醫學院的研究人員將重要的步驟拼湊到了一起，揭示了帕金森氏病（PD）在 細胞之間傳播並導致神經細胞死亡的機制。 他們的研究還揭示了一個廣義的概念：這種類型的疾病過程是其他神經退行性疾病，如阿 爾茨海默氏症、亨廷頓氏病、進行性核上麻痹，以及有可能是肌萎縮側索硬化症（ALS） 的共同路徑。 研究小組將合成的錯誤折疊的纖維狀的α-突觸核蛋白(α-Syn)（帕金森氏病的致病蛋白 ）注入到正常的、“野生型”小鼠大腦中重演了在人類帕金森氏病患者中看到的細胞死亡 級聯反應。 神經元中豐富的α-Syn團塊以及中腦多巴胺生成神經元大量喪失是帕金森氏病的特徵。然 而對於α-Syn團塊和神經退行性變之間的因果關係一直以來並不清楚。 在新研究中，來自Perelman醫學院的研究人員證實在健康小鼠中單次注射合成的錯誤折疊 α-Syn纖維可導致病理α-Syn蛋白在細胞間傳播，在大腦的互聯區域中形成稱作路易體（ Lewybodies）的帕金森α-Syn團塊。這些研究結果發表在本周的《科學》（Science）雜 誌上。領導這一研究的是神經變性疾病研究（CNDR）中心主任、病理學和實驗醫學教授 VirginiaM.-YLee博士，第一作者KelvinC.Luk博士是CNDR的研究助理教授。 本論文的主要意義在於解決了長期以來關於α-Syn路易體在黑質多巴胺神經元退變中所起 作用的爭議，由此促使研究人員將焦點放到路易體上，以其為靶標為帕金森氏病患者找到 病情改善療法。 在大腦黑質區域α-Syn團塊引起了多巴胺神經元的漸進性喪失，伴隨紋狀體神經元多巴胺 水準降低，導致了帕金森氏病患者的運動障礙。 在注射後1個月研究小組觀察到了野生型小鼠的α-Syn病理學。在3個月後，六分之一的多 巴胺生成神經元喪失，6個月後一半的多巴胺生成神經元喪失。此外，注射野生型小鼠運 動技能測試握力、平衡和協調能力相比對照變差。研究人員在檢測到認知缺陷之前結束了 實驗，認知缺陷是疾病過程中80%的帕金森氏症患者所共有的症狀。 重演神經元的神經變性死亡過程確立了病理α-Syn傳播與帕金森氏病主要特點（多巴胺生 成神經元死亡和α-Syn團塊形成）之間的一個機制性關聯。 病理範本 兩年前，該研究小組發現了少量錯誤折疊的α-Syn可被健康神經元吸收，在神經細胞內複 製引起神經退行性變。α-Syn通常存在於大腦突觸中。一段時間之後，α-Syn在帕金森氏 病及其他神經退行性疾病患者的神經元中形成特徵性的路易體。他們發現異常的α-Syn團 塊是通過以小纖維做“種子”誘導正常α-Syn分子錯誤折疊形成聚合物而產生的。隨著時 間推移這一情形在大腦的神經元之間傳播。病理性α-Syn作為範本改變正常α-Syn使其成 為病理性的，疾病就是如此從一個受累神經元向正常的傳播，隨後導致患病。 在其他機構的早期研究中，當將一些胎兒神經細胞移植到帕金森氏病患者的大腦中時，一 些移植細胞也會形成路易體。這也表明α-Syn的錯誤形式可以某種方式從疾病神經元向健 康神經元傳播。在發表於2012年《實驗醫學雜誌》（Journal of Experimental Medicine ）早些時候的一篇研究中，來自賓夕法尼亞大學的研究小組證實將來自帕金森氏病小鼠模 型的腦組織抽提物，以及人工合成的α-Syn纖維注入到年輕、無症狀、過表達α-Syn的轉 基因小鼠中可導致α-Syn病理傳播。在單次注射後三個月時，在小鼠大腦中檢測到包含異 常α-Syn團塊的神經元。這些接種小鼠在接種後100-125天內死亡，短於小鼠兩年的標準壽 命。 與之不同，當前的Science研究是採用健康的、野生型或非轉基因小鼠完成。這意味著是 在健康小鼠中誘導這種帕金森氏病，研究人員的這種方法現在為研究最常見帕金森氏病形 式——散發性帕金森氏病（sporadicPD）提供了一種重要的模型。 此外，通過利用分離的、合成的錯誤折疊α-Syn（與天然α-Syn具有相同的特性），而不 是來自帕金森氏病患者或小鼠的腦組織，研究人員確立了僅錯誤折疊的α-Syn就可以在健 康小鼠中引起帕金森氏病病理和進展。研究小組現正致力於在這些小鼠模型中開發一種抗 體治療以終止這些錯誤折疊α-Syn的傳播。更為重要的是，這些細胞培養物和小鼠模型將 推動發現帕金森氏病治療的新靶點。（來源：生物通何嬙） -- 網址: http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/201312210332124526711.shtm 簡體 論文: http://www.sciencemag.org/content/338/6109/949.full --

※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc) ◆ From: 140.112.4.209 ※ 編輯: mulkcs 來自: 140.112.4.209 (01/26 03:53)