帕金森氏病可在细胞之间传播致神经细胞死亡 了解疾病的进展机制是找到治疗方法来阻止它的第一步，也是最重要的步骤之一。如阿尔 茨海默氏症等脑退化性疾病就是这种情况。经过几年渐进性的研究，现在来自宾夕法尼亚 大学Perelman医学院的研究人员将重要的步骤拼凑到了一起，揭示了帕金森氏病（PD）在 细胞之间传播并导致神经细胞死亡的机制。 他们的研究还揭示了一个广义的概念：这种类型的疾病过程是其他神经退行性疾病，如阿 尔茨海默氏症、亨廷顿氏病、进行性核上麻痹，以及有可能是肌萎缩侧索硬化症（ALS） 的共同路径。 研究小组将合成的错误折叠的纤维状的α-突触核蛋白(α-Syn)（帕金森氏病的致病蛋白 ）注入到正常的、“野生型”小鼠大脑中重演了在人类帕金森氏病患者中看到的细胞死亡 级联反应。 神经元中丰富的α-Syn团块以及中脑多巴胺生成神经元大量丧失是帕金森氏病的特徵。然 而对於α-Syn团块和神经退行性变之间的因果关系一直以来并不清楚。 在新研究中，来自Perelman医学院的研究人员证实在健康小鼠中单次注射合成的错误折叠 α-Syn纤维可导致病理α-Syn蛋白在细胞间传播，在大脑的互联区域中形成称作路易体（ Lewybodies）的帕金森α-Syn团块。这些研究结果发表在本周的《科学》（Science）杂 志上。领导这一研究的是神经变性疾病研究（CNDR）中心主任、病理学和实验医学教授 VirginiaM.-YLee博士，第一作者KelvinC.Luk博士是CNDR的研究助理教授。 本论文的主要意义在於解决了长期以来关於α-Syn路易体在黑质多巴胺神经元退变中所起 作用的争议，由此促使研究人员将焦点放到路易体上，以其为靶标为帕金森氏病患者找到 病情改善疗法。 在大脑黑质区域α-Syn团块引起了多巴胺神经元的渐进性丧失，伴随纹状体神经元多巴胺 水准降低，导致了帕金森氏病患者的运动障碍。 在注射後1个月研究小组观察到了野生型小鼠的α-Syn病理学。在3个月後，六分之一的多 巴胺生成神经元丧失，6个月後一半的多巴胺生成神经元丧失。此外，注射野生型小鼠运 动技能测试握力、平衡和协调能力相比对照变差。研究人员在检测到认知缺陷之前结束了 实验，认知缺陷是疾病过程中80%的帕金森氏症患者所共有的症状。 重演神经元的神经变性死亡过程确立了病理α-Syn传播与帕金森氏病主要特点（多巴胺生 成神经元死亡和α-Syn团块形成）之间的一个机制性关联。 病理范本 两年前，该研究小组发现了少量错误折叠的α-Syn可被健康神经元吸收，在神经细胞内复 制引起神经退行性变。α-Syn通常存在於大脑突触中。一段时间之後，α-Syn在帕金森氏 病及其他神经退行性疾病患者的神经元中形成特徵性的路易体。他们发现异常的α-Syn团 块是通过以小纤维做“种子”诱导正常α-Syn分子错误折叠形成聚合物而产生的。随着时 间推移这一情形在大脑的神经元之间传播。病理性α-Syn作为范本改变正常α-Syn使其成 为病理性的，疾病就是如此从一个受累神经元向正常的传播，随後导致患病。 在其他机构的早期研究中，当将一些胎儿神经细胞移植到帕金森氏病患者的大脑中时，一 些移植细胞也会形成路易体。这也表明α-Syn的错误形式可以某种方式从疾病神经元向健 康神经元传播。在发表於2012年《实验医学杂志》（Journal of Experimental Medicine ）早些时候的一篇研究中，来自宾夕法尼亚大学的研究小组证实将来自帕金森氏病小鼠模 型的脑组织抽提物，以及人工合成的α-Syn纤维注入到年轻、无症状、过表达α-Syn的转 基因小鼠中可导致α-Syn病理传播。在单次注射後三个月时，在小鼠大脑中检测到包含异 常α-Syn团块的神经元。这些接种小鼠在接种後100-125天内死亡，短於小鼠两年的标准寿 命。 与之不同，当前的Science研究是采用健康的、野生型或非转基因小鼠完成。这意味着是 在健康小鼠中诱导这种帕金森氏病，研究人员的这种方法现在为研究最常见帕金森氏病形 式——散发性帕金森氏病（sporadicPD）提供了一种重要的模型。 此外，通过利用分离的、合成的错误折叠α-Syn（与天然α-Syn具有相同的特性），而不 是来自帕金森氏病患者或小鼠的脑组织，研究人员确立了仅错误折叠的α-Syn就可以在健 康小鼠中引起帕金森氏病病理和进展。研究小组现正致力於在这些小鼠模型中开发一种抗 体治疗以终止这些错误折叠α-Syn的传播。更为重要的是，这些细胞培养物和小鼠模型将 推动发现帕金森氏病治疗的新靶点。（来源：生物通何嫱） -- 网址: http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/201312210332124526711.shtm 简体 论文: http://www.sciencemag.org/content/338/6109/949.full --

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