控制你的腦　 　文／大衛˙佛雷德曼（David H. Freedman）　譯／張彥文 波伊頓（Ed Boyden）在麻省理工學院實驗室裡面的東西包羅萬象。有一些可以分析及合 成基因的機器、一台3D印表機、一具可以切割金屬的雷射切割器、可以培養和研究細菌、 植物和真菌的儀器、一台製作超薄腦細胞切片的機器、分析電子迴路的工具，以及一系列 高解析度的影像處理器。不過波伊頓最想拿出來秀的，是一個小小醜醜的，看起來像是塑 膠牙齒的東西，這個東西裡面有許多不同長度的光纖，固定的一端連接到發光二極體（ LED），當這個東西植入到像是老鼠的腦中時，每一個LED燈就可以傳送光線到不同的位置 ，用這個裝置，波伊頓能夠開始控制老鼠的行為。 　老鼠或是其他動物的腦部，在正常情況下並不會對植入的光刺激產生反應，但是波伊頓 運用在植物、細菌及真菌當中，對光線敏感的蛋白質所產生的基因，來改造腦細胞，因為 這種蛋白質讓腦細胞在受到光線刺激時，能夠被啟動，於是提供了波伊頓一個方法，可以 利用基因工程來讓神經元開啟和關閉。擁有一個五花八門實驗室的波伊頓，在麻省理工學 院有許多職務，包括媒體實驗室（Media Lab）的助理教授、生物工程系及大腦與認知科 學系的合聘教授，以及合成神經生物學（Synthetic Neurobiology）團隊的計畫主持人。 　這個神經元上的小技巧，讓波伊頓在光學基因學（optogenetics）上取得了重要的地位 。光學基因學是生物學當中最新的研究領域，而且將會在未來數十年間影響神經科學的重 要發展方向，而波伊頓在這個領域有許多創見，他嘗試回答一個非常基本的問題：在某些 特定的神經元群中的電流活動，會如何影響思想、情感和行為？這個問題雖然聽來簡單， 不過在腦細胞自從一個世紀前開始被研究以來，都沒有人回答這個問題，過去也從來沒有 一個精確的方法，可以了解在某些特定的思想或行為時，神經元的反應為何。有一些相對 較新的科技像是功能性磁共振造影（functional Magnetic Resonance Imaging; fMRI） ，可以顯示出包含數百萬個神經元區域的活動情形，而有些不是那麼新的科技像是植入式 的電極，則可以偵測出一些更特定區域的活動，不過這些技術都無法追蹤在腦中串連不同 區域的特定神經元，在腦中同步或是連續性的活動，而這些神經活動的模式是非常重要的 大腦功能，控制認知和行為。 　藉由光線來刺激某些特定的基因改造神經元，神經科學家可以觀察特定的刺激和行為的 關連，以及一些腦部病變像是癲癇或是帕金森氏症的情形。就如同電子工程師已經能將單 獨的電路組合成功能完備的電腦，同樣地，波伊頓希望找出當不同的神經元群同時受到刺 激時，運作的法則為何。這些神經元群通常被波伊頓稱之為腦迴路（brain circuits）， 腦迴路的運作形成腦的功能。 　波伊頓的最終目標是：找出方法來修理「短路」的腦袋，就如同電子工程師要幫電腦硬 體除蟲時，要去分析和改變電子迴路一樣。「目前用於治療神經學問題的大多數方法中， 其治療的機制都無法被理解，這意味著還沒有一個邏輯性的方法可以持續地改善這類問題 ，」波伊頓說，「我們的終極目標，是找出控制神經迴路的方法，如此便可以避免一些病 理學上的症狀，同時設計出更好的治療方式。」雖然波伊頓深切地了解，若是科學家能夠 精確地掌控人類思想、情緒和行為的某些層面，將成為圍繞在科技之外的倫理爭議，但他 仍深信光學基因學這個十分精準的領域，對於人類目前面臨問題的助益會遠大於傷害。「 目前所有治療神經學疾病的藥物和治療方式，都會在某種程度下影響人類的思想和行為， 而且都有副作用，有些還十分嚴重，」他說，「我們愈是能聚焦於那些跟病理學有關的大 腦迴路問題，不去碰其他的部分，那麼我們可能碰到的副作用也愈少。我們可能必須面對 這項科技在某些方面帶來新的風險，但科技本身的精確性，不應該被視為一種障礙。」 　德州大學醫學院神經生物學暨解剖學系系主任拜恩（John Byrne）認為，光學基因學正 開始在神經科學上產生重大的影響力。「我們對個別神經元叢的運作功能已知之甚詳，大 腦的各個區域如何處理特定資訊也不再是謎；但最後一塊未知的領域，是不同神經元叢如 何溝通，以進行不同的功能，」他說，「那就是光學基因學令人興奮的明確目標：要讓我 們搞懂這件事。」 對症下藥 　波伊頓16歲進入麻省理工學院時，很快地就專注在探究系統控制的領域，早期他就協助 設計了一套系統，讓使用者可以透過手部的移動來控制電腦程式。不過解決這樣的問題沒 什麼了不起，他只是找到一個更好的方法來控制系統，但這套系統本來就已經是可控制的 。而在媒體實驗室一個角落研發中的量子運算研究，似乎更能提供波伊頓所期望的挑戰。 波伊頓大四一整年就投入在嘗試協助發展一項技術，可以安定那些暫時存在於多種量子力 學狀態下的原子。很不幸，後來證明那些原子是難以駕馭的，但這卻給了波伊頓新的啟發 ，「如果一個問題是無解的，那你永遠無法藉由控制任何東西得到其中的樂趣，」他解釋 ，「我想要破解的問題，最好是『幾乎不可能』的那種。」 　對波伊頓來說，這個挑戰就是控制大腦。麻省理工畢業後，他在史丹福大學取得博士學 位，同時加入了神經科學家狄瑟羅斯（Karl Deisseroth）的團隊。致力研究記憶迴路的 狄瑟羅斯團隊，當時正進行一項計畫，想要發展出一套工具來研究其他的大腦迴路。科學 家之前已經展示一些方法，可以用光線刺激來誘發腦細胞的活動，但是這項技術並沒有發 展得很好，無法探究特定的腦部迴路。然而史丹福的研究人員了解，在許多植物、細菌和 眼球的細胞中，都有接受光刺激的特性：當光線在這些細胞前閃動時，透過數種被稱之為 視蛋白（opsins）的共同運作，就會產生微小電流。那麼，視蛋白可以讓以往的做法更精 細嗎？ 　他們找出的答案是肯定的。狄瑟羅斯、波伊頓，以及波伊頓的研究所同學張芬（音譯） ，選擇微生物的視蛋白做為研究標的，因為這種視蛋白最能有效率地將光刺激轉換為電流 ，他們同時精準地找出組成這種蛋白質的基因，然後採取一種基因治療的標準技術，利用 一種病毒將製造視蛋白的基因注入神經元。一旦這種基因進入神經元，就會開始製造視蛋 白，結果就是這些神經元會對光線刺激產生反應。波伊頓和他的研究同仁於是發現了一種 精確而可靠的方法，可以觀察這些神經元受到光刺激後的反應。 　能夠將不同的神經元叢連結到行為的改變，了解這樣的改變是否與認知、動機控制、情 緒或是感知能力有關，對於治療腦部疾病極為重要。如果能夠找出特定神經元造成的問題 ，那麼研究人員就可以採取最有機會的治療方式。不過溫茲（Christian Wentz）認為， 科學家還無法研究、監控和記錄造成思想和記憶的腦部迴路。溫茲之前也是波伊頓在媒體 實驗室的同事，後來他離開與其他夥伴共同創立 Cerenova公司，這家位於麻州劍橋市的 新創公司，專門研發光學基因學的應用。「從來沒有一種方法可以將腦細胞活動的層次， 與我們的思想和行為連結起來，這也是目前的藥物和治療方式，無法完全有效地改善我們 認知功能的部分原因，」溫茲解釋。也因此我們難以理解和治療較高階的認知和記憶障礙 ，像是阿茲海默症。 　藉著讓研究人員可以用光線來觸發神經元，波伊頓那個像是塑膠牙齒的光纖電路和LED 燈，提供了一個方式讓科學家了解這些連結關係。在製造視蛋白的基因被注入老鼠的腦中 ，讓它們的腦細胞可以對光線刺激產生反應後，研究人員就可以將波伊頓的工具植入這些 嚙齒動物的腦中，然後就可以研究那些在光纖周圍的神經元是否被觸發，觀察在老鼠腦中 不同神經元的刺激，是否造成行為的改變。 　波伊頓已經使用這種方式針對焦慮、恐懼、記憶喪失，甚至是創傷後壓力症候群（ post-traumatic stress disorder; PTSD）的老鼠進行實驗。當這個光纖儀器刺激不同的 神經元時，他觀察老鼠的症狀是改善或是惡化。如果當某個神經元區域受到刺激造成症狀 惡化，那麼尋找方法避免這些神經元受到刺激，是一個大有可為的治療方法；若是受到刺 激後症狀改善，那麼觸動這些區域可能會有療效。 　全世界的實驗室已經開始運用這種光學基因學的工具，實際地研究每一種主要的腦部疾 病，包括阿茲海默症、帕金森氏症、精神分裂症、癲癇、睡眠障礙、視力喪失和慢性疼痛 。以癲癇來說，休士頓的貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）神經科學家諾貝爾 斯（Jeffrey Noebels）就將它比擬為電腦上的問題，「我們還不瞭解為什麼癲癇的大腦 有時無法適當地同步運作，就如同電腦當機時出現一片藍畫面一樣，」他說，「我們試著 理解這個問題時遇到了阻礙，因為我們必須同時研究整個腦，這就好像我們想要了解電路 板出了什麼問題時，以一股電流衝擊整個電路板一樣。有了光學基因學，我們可以集中力 量研究扮演關鍵角色的神經元，像是專門去檢查某一個電晶體。」治療癲癇可能得以外科 手術的方式，移除大量的腦皮層以避免病症發作，諾貝爾斯說，但這可能導致認知失調以 及其他的問題。「如果我們能找出煽動暴亂的神經元，或許可以用藥物或其他刺激的方式 ，讓腦皮層以正常的方式運作，」他說。 　波伊頓認定光學基因學還可以扮演更重要的角色。除了幫助我們理解個別腦迴路的功能 ，以及治療腦神經病變的方法外，他相信，還能夠幫助研究人員了解大腦如何連接不同的 迴路，以組成完整的功能，像是記憶如何形成、喪失，或是改變？思想如何驅動行為？我 們如何解讀眼中看到的景象？ 　在我們的大腦完成運作前，數以千計的迴路得各司其職完成工作，研究人員想在一、二 十年內搞懂這些運作內容，大概需要一點運氣。為了達成這個目標，波伊頓希望能夠募得 一批電腦來計算這些過程。舉例來說，有一台電腦可以用來研究發送光線到動物腦中特定 區域的電路，要「解讀」動物的反應，可以尋找受到刺激的神經元，記錄動物的行為，或 是觀察心跳速率的變化，然後就可以快速且反覆地調整光線刺激的區域，來嘗試造成最大 的反應。 　藉著對老鼠大腦的研究，波伊頓希望最終以「反向工程」的方式，製造出大腦的神經網 絡，就像是電子工程師經由測量晶片中釋出的0與1訊號，來理解寫在晶片中的軟體程式碼 一樣。「如果你不了解腦的運作，就很難理解腦中產生的訊息，」他說，「我們想要發現 在這些功能之下最原始的運作法則。」 保持「安靜」 　波伊頓的研發成果，最快而且最可能是一項研發中的藥物，「如果我們能利用光纖來刺 激某些腦迴路的開啟或關閉，而且能夠用某些藥物來改變動物的行為，那我們就可以測試 這些藥物是否會影響腦迴路，看看最終會造成什麼行為上的結果，」波伊頓說，「那麼我 們就可以針對相關的腦迴路，尋找更精確而有效的藥物，而不是隨便拿個東西去清洗你的 大腦。」 　在波伊頓早期的研究中，一項令人振奮且重要的發現，是被稱之為腦迴路的「反刺激效 果」。當實驗以光線刺激某些常會被共同刺激的神經元時，發生了一些奇怪的現象：在這 些神經元中，大部分的神經元會經常受到刺激，但有三分之一反而對光線刺激沒什麼反應 。這樣的結果令人興奮地被證實適用於整個大腦皮層，而且對於所有的行為和功能，在所 有被測試的動物也都一致。「有顯著比例的神經元是受到抑制的，這個事實告我們一個重 要的神經元控制法則，」波伊頓說，「如果我們想製造一個具備某些功能的腦迴路，要考 慮的不只是那些會受刺激的神經元，還有那些安靜的外圍分子。」這對發展新藥物可能特 別重要，例如，一種想要藉著刺激某些神經元以緩解症狀的藥物，可能反而讓另外的神經 元變得安靜，而使得問題惡化。反過來說，讓某些神經元安靜下來也可能是有好處的，例 如說，像那些若是無意間被刺激到，就會引發癲癇發作的神經元。 　光學基因學的技術，不只可以找出哪些神經元應該用治療方法來刺激開關，這種學問本 身也可以成為治療方法。舉例來說，利用一個可以提供光線刺激的植入式儀器，能夠改善 帕金森氏症及其他疾病的病況。本來這類的儀器會刺激所有在植入式電極附近的神經元， 但這種植入式的光纖儀器，只會影響經由視蛋白所改造的神經元，也就是說，只刺激那些 有缺陷的部分，即跟動機控制或是情緒相關的大腦迴路，而其他功能正常的神經元則不受 影響。當然，這樣的技術還必須進行人體的基因治療，而且儘管研究已經進行多年，仍然 處於研發階段。然而，如果基因治療被證實安全，那麼醫師最終將會運用光學基因學來處 理腦部疾病，或許就是用光或電極刺激腦部特定區域。 　至於社會大眾歡迎這種植入式，能在腦中運作的光學儀器嗎？還是他們懼怕這種技術會 促使或抑制某些思想、感覺、情緒或是行為？「人們對於精神醫學的藥物是否具有價值， 意見仍然分歧，」波伊頓說，「那些質疑在這項新技術中也會被提起，這並不是壞事，因 為新的治療方法，是應該在科學家、醫師、管理機構和社會大眾之間，對於其風險和益處 ，有一個公開討論的機會。」 -- 原始網址： http://www.itri.org.tw/chi/publication/publication-content.asp?ArticleNBR=2980 下載 (有圖) http://www.itri.org.tw/chi/lib/DownloadFile.aspx?AttNBR=4983 --

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