控制你的脑　 　文／大卫˙佛雷德曼（David H. Freedman）　译／张彦文 波伊顿（Ed Boyden）在麻省理工学院实验室里面的东西包罗万象。有一些可以分析及合 成基因的机器、一台3D印表机、一具可以切割金属的雷射切割器、可以培养和研究细菌、 植物和真菌的仪器、一台制作超薄脑细胞切片的机器、分析电子回路的工具，以及一系列 高解析度的影像处理器。不过波伊顿最想拿出来秀的，是一个小小丑丑的，看起来像是塑 胶牙齿的东西，这个东西里面有许多不同长度的光纤，固定的一端连接到发光二极体（ LED），当这个东西植入到像是老鼠的脑中时，每一个LED灯就可以传送光线到不同的位置 ，用这个装置，波伊顿能够开始控制老鼠的行为。 　老鼠或是其他动物的脑部，在正常情况下并不会对植入的光刺激产生反应，但是波伊顿 运用在植物、细菌及真菌当中，对光线敏感的蛋白质所产生的基因，来改造脑细胞，因为 这种蛋白质让脑细胞在受到光线刺激时，能够被启动，於是提供了波伊顿一个方法，可以 利用基因工程来让神经元开启和关闭。拥有一个五花八门实验室的波伊顿，在麻省理工学 院有许多职务，包括媒体实验室（Media Lab）的助理教授、生物工程系及大脑与认知科 学系的合聘教授，以及合成神经生物学（Synthetic Neurobiology）团队的计画主持人。 　这个神经元上的小技巧，让波伊顿在光学基因学（optogenetics）上取得了重要的地位 。光学基因学是生物学当中最新的研究领域，而且将会在未来数十年间影响神经科学的重 要发展方向，而波伊顿在这个领域有许多创见，他尝试回答一个非常基本的问题：在某些 特定的神经元群中的电流活动，会如何影响思想、情感和行为？这个问题虽然听来简单， 不过在脑细胞自从一个世纪前开始被研究以来，都没有人回答这个问题，过去也从来没有 一个精确的方法，可以了解在某些特定的思想或行为时，神经元的反应为何。有一些相对 较新的科技像是功能性磁共振造影（functional Magnetic Resonance Imaging; fMRI） ，可以显示出包含数百万个神经元区域的活动情形，而有些不是那麽新的科技像是植入式 的电极，则可以侦测出一些更特定区域的活动，不过这些技术都无法追踪在脑中串连不同 区域的特定神经元，在脑中同步或是连续性的活动，而这些神经活动的模式是非常重要的 大脑功能，控制认知和行为。 　藉由光线来刺激某些特定的基因改造神经元，神经科学家可以观察特定的刺激和行为的 关连，以及一些脑部病变像是癫痫或是帕金森氏症的情形。就如同电子工程师已经能将单 独的电路组合成功能完备的电脑，同样地，波伊顿希望找出当不同的神经元群同时受到刺 激时，运作的法则为何。这些神经元群通常被波伊顿称之为脑回路（brain circuits）， 脑回路的运作形成脑的功能。 　波伊顿的最终目标是：找出方法来修理「短路」的脑袋，就如同电子工程师要帮电脑硬 体除虫时，要去分析和改变电子回路一样。「目前用於治疗神经学问题的大多数方法中， 其治疗的机制都无法被理解，这意味着还没有一个逻辑性的方法可以持续地改善这类问题 ，」波伊顿说，「我们的终极目标，是找出控制神经回路的方法，如此便可以避免一些病 理学上的症状，同时设计出更好的治疗方式。」虽然波伊顿深切地了解，若是科学家能够 精确地掌控人类思想、情绪和行为的某些层面，将成为围绕在科技之外的伦理争议，但他 仍深信光学基因学这个十分精准的领域，对於人类目前面临问题的助益会远大於伤害。「 目前所有治疗神经学疾病的药物和治疗方式，都会在某种程度下影响人类的思想和行为， 而且都有副作用，有些还十分严重，」他说，「我们愈是能聚焦於那些跟病理学有关的大 脑回路问题，不去碰其他的部分，那麽我们可能碰到的副作用也愈少。我们可能必须面对 这项科技在某些方面带来新的风险，但科技本身的精确性，不应该被视为一种障碍。」 　德州大学医学院神经生物学暨解剖学系系主任拜恩（John Byrne）认为，光学基因学正 开始在神经科学上产生重大的影响力。「我们对个别神经元丛的运作功能已知之甚详，大 脑的各个区域如何处理特定资讯也不再是谜；但最後一块未知的领域，是不同神经元丛如 何沟通，以进行不同的功能，」他说，「那就是光学基因学令人兴奋的明确目标：要让我 们搞懂这件事。」 对症下药 　波伊顿16岁进入麻省理工学院时，很快地就专注在探究系统控制的领域，早期他就协助 设计了一套系统，让使用者可以透过手部的移动来控制电脑程式。不过解决这样的问题没 什麽了不起，他只是找到一个更好的方法来控制系统，但这套系统本来就已经是可控制的 。而在媒体实验室一个角落研发中的量子运算研究，似乎更能提供波伊顿所期望的挑战。 波伊顿大四一整年就投入在尝试协助发展一项技术，可以安定那些暂时存在於多种量子力 学状态下的原子。很不幸，後来证明那些原子是难以驾驭的，但这却给了波伊顿新的启发 ，「如果一个问题是无解的，那你永远无法藉由控制任何东西得到其中的乐趣，」他解释 ，「我想要破解的问题，最好是『几乎不可能』的那种。」 　对波伊顿来说，这个挑战就是控制大脑。麻省理工毕业後，他在史丹福大学取得博士学 位，同时加入了神经科学家狄瑟罗斯（Karl Deisseroth）的团队。致力研究记忆回路的 狄瑟罗斯团队，当时正进行一项计画，想要发展出一套工具来研究其他的大脑回路。科学 家之前已经展示一些方法，可以用光线刺激来诱发脑细胞的活动，但是这项技术并没有发 展得很好，无法探究特定的脑部回路。然而史丹福的研究人员了解，在许多植物、细菌和 眼球的细胞中，都有接受光刺激的特性：当光线在这些细胞前闪动时，透过数种被称之为 视蛋白（opsins）的共同运作，就会产生微小电流。那麽，视蛋白可以让以往的做法更精 细吗？ 　他们找出的答案是肯定的。狄瑟罗斯、波伊顿，以及波伊顿的研究所同学张芬（音译） ，选择微生物的视蛋白做为研究标的，因为这种视蛋白最能有效率地将光刺激转换为电流 ，他们同时精准地找出组成这种蛋白质的基因，然後采取一种基因治疗的标准技术，利用 一种病毒将制造视蛋白的基因注入神经元。一旦这种基因进入神经元，就会开始制造视蛋 白，结果就是这些神经元会对光线刺激产生反应。波伊顿和他的研究同仁於是发现了一种 精确而可靠的方法，可以观察这些神经元受到光刺激後的反应。 　能够将不同的神经元丛连结到行为的改变，了解这样的改变是否与认知、动机控制、情 绪或是感知能力有关，对於治疗脑部疾病极为重要。如果能够找出特定神经元造成的问题 ，那麽研究人员就可以采取最有机会的治疗方式。不过温兹（Christian Wentz）认为， 科学家还无法研究、监控和记录造成思想和记忆的脑部回路。温兹之前也是波伊顿在媒体 实验室的同事，後来他离开与其他夥伴共同创立 Cerenova公司，这家位於麻州剑桥市的 新创公司，专门研发光学基因学的应用。「从来没有一种方法可以将脑细胞活动的层次， 与我们的思想和行为连结起来，这也是目前的药物和治疗方式，无法完全有效地改善我们 认知功能的部分原因，」温兹解释。也因此我们难以理解和治疗较高阶的认知和记忆障碍 ，像是阿兹海默症。 　藉着让研究人员可以用光线来触发神经元，波伊顿那个像是塑胶牙齿的光纤电路和LED 灯，提供了一个方式让科学家了解这些连结关系。在制造视蛋白的基因被注入老鼠的脑中 ，让它们的脑细胞可以对光线刺激产生反应後，研究人员就可以将波伊顿的工具植入这些 啮齿动物的脑中，然後就可以研究那些在光纤周围的神经元是否被触发，观察在老鼠脑中 不同神经元的刺激，是否造成行为的改变。 　波伊顿已经使用这种方式针对焦虑、恐惧、记忆丧失，甚至是创伤後压力症候群（ post-traumatic stress disorder; PTSD）的老鼠进行实验。当这个光纤仪器刺激不同的 神经元时，他观察老鼠的症状是改善或是恶化。如果当某个神经元区域受到刺激造成症状 恶化，那麽寻找方法避免这些神经元受到刺激，是一个大有可为的治疗方法；若是受到刺 激後症状改善，那麽触动这些区域可能会有疗效。 　全世界的实验室已经开始运用这种光学基因学的工具，实际地研究每一种主要的脑部疾 病，包括阿兹海默症、帕金森氏症、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、视力丧失和慢性疼痛 。以癫痫来说，休士顿的贝勒医学院（Baylor College of Medicine）神经科学家诺贝尔 斯（Jeffrey Noebels）就将它比拟为电脑上的问题，「我们还不了解为什麽癫痫的大脑 有时无法适当地同步运作，就如同电脑当机时出现一片蓝画面一样，」他说，「我们试着 理解这个问题时遇到了阻碍，因为我们必须同时研究整个脑，这就好像我们想要了解电路 板出了什麽问题时，以一股电流冲击整个电路板一样。有了光学基因学，我们可以集中力 量研究扮演关键角色的神经元，像是专门去检查某一个电晶体。」治疗癫痫可能得以外科 手术的方式，移除大量的脑皮层以避免病症发作，诺贝尔斯说，但这可能导致认知失调以 及其他的问题。「如果我们能找出煽动暴乱的神经元，或许可以用药物或其他刺激的方式 ，让脑皮层以正常的方式运作，」他说。 　波伊顿认定光学基因学还可以扮演更重要的角色。除了帮助我们理解个别脑回路的功能 ，以及治疗脑神经病变的方法外，他相信，还能够帮助研究人员了解大脑如何连接不同的 回路，以组成完整的功能，像是记忆如何形成、丧失，或是改变？思想如何驱动行为？我 们如何解读眼中看到的景象？ 　在我们的大脑完成运作前，数以千计的回路得各司其职完成工作，研究人员想在一、二 十年内搞懂这些运作内容，大概需要一点运气。为了达成这个目标，波伊顿希望能够募得 一批电脑来计算这些过程。举例来说，有一台电脑可以用来研究发送光线到动物脑中特定 区域的电路，要「解读」动物的反应，可以寻找受到刺激的神经元，记录动物的行为，或 是观察心跳速率的变化，然後就可以快速且反覆地调整光线刺激的区域，来尝试造成最大 的反应。 　藉着对老鼠大脑的研究，波伊顿希望最终以「反向工程」的方式，制造出大脑的神经网 络，就像是电子工程师经由测量晶片中释出的0与1讯号，来理解写在晶片中的软体程式码 一样。「如果你不了解脑的运作，就很难理解脑中产生的讯息，」他说，「我们想要发现 在这些功能之下最原始的运作法则。」 保持「安静」 　波伊顿的研发成果，最快而且最可能是一项研发中的药物，「如果我们能利用光纤来刺 激某些脑回路的开启或关闭，而且能够用某些药物来改变动物的行为，那我们就可以测试 这些药物是否会影响脑回路，看看最终会造成什麽行为上的结果，」波伊顿说，「那麽我 们就可以针对相关的脑回路，寻找更精确而有效的药物，而不是随便拿个东西去清洗你的 大脑。」 　在波伊顿早期的研究中，一项令人振奋且重要的发现，是被称之为脑回路的「反刺激效 果」。当实验以光线刺激某些常会被共同刺激的神经元时，发生了一些奇怪的现象：在这 些神经元中，大部分的神经元会经常受到刺激，但有三分之一反而对光线刺激没什麽反应 。这样的结果令人兴奋地被证实适用於整个大脑皮层，而且对於所有的行为和功能，在所 有被测试的动物也都一致。「有显着比例的神经元是受到抑制的，这个事实告我们一个重 要的神经元控制法则，」波伊顿说，「如果我们想制造一个具备某些功能的脑回路，要考 虑的不只是那些会受刺激的神经元，还有那些安静的外围分子。」这对发展新药物可能特 别重要，例如，一种想要藉着刺激某些神经元以缓解症状的药物，可能反而让另外的神经 元变得安静，而使得问题恶化。反过来说，让某些神经元安静下来也可能是有好处的，例 如说，像那些若是无意间被刺激到，就会引发癫痫发作的神经元。 　光学基因学的技术，不只可以找出哪些神经元应该用治疗方法来刺激开关，这种学问本 身也可以成为治疗方法。举例来说，利用一个可以提供光线刺激的植入式仪器，能够改善 帕金森氏症及其他疾病的病况。本来这类的仪器会刺激所有在植入式电极附近的神经元， 但这种植入式的光纤仪器，只会影响经由视蛋白所改造的神经元，也就是说，只刺激那些 有缺陷的部分，即跟动机控制或是情绪相关的大脑回路，而其他功能正常的神经元则不受 影响。当然，这样的技术还必须进行人体的基因治疗，而且尽管研究已经进行多年，仍然 处於研发阶段。然而，如果基因治疗被证实安全，那麽医师最终将会运用光学基因学来处 理脑部疾病，或许就是用光或电极刺激脑部特定区域。 　至於社会大众欢迎这种植入式，能在脑中运作的光学仪器吗？还是他们惧怕这种技术会 促使或抑制某些思想、感觉、情绪或是行为？「人们对於精神医学的药物是否具有价值， 意见仍然分歧，」波伊顿说，「那些质疑在这项新技术中也会被提起，这并不是坏事，因 为新的治疗方法，是应该在科学家、医师、管理机构和社会大众之间，对於其风险和益处 ，有一个公开讨论的机会。」 -- 原始网址： http://www.itri.org.tw/chi/publication/publication-content.asp?ArticleNBR=2980 下载 (有图) http://www.itri.org.tw/chi/lib/DownloadFile.aspx?AttNBR=4983 --

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