圖文好讀版:http://www.geneonline.news/index.php/2016/04/15/geneandaging/ 長生不老，是多少人的夢想？ 秦始皇派徐福率領童男童女各五百，出海尋找蓬萊、瀛洲諸仙山上的仙人；西方的亞歷山 大大帝，也曾為了長生而前往探索傳說中的「青春之泉」。但數千年過去，似乎沒有人成 功。直到現代，研究人員近幾年已悄悄在加速揭開老化的神秘面紗。而瞭解愈多，愈會發 現老化是由極其龐大且複雜的生理網路交互作用所引導，但積沙成塔的知識累積總是會得 到突破，其中 2009 年諾貝爾生理醫學獎關於端粒 (Telomere) 和端粒酶 (Telomerase) 的研究成果，更是振奮人心的一大躍進！加上近期分析基因數據陸續發現關於老化的寶貴 線索，配合新一代基因改造以及幹細胞培育技術，人們對於追求長生不老愈來愈有希望， 更促使大批研究人員投入探尋現代蓬萊仙山的行列… 老化為何？又該怎麼評估？ 想永保年輕，當然得先知道老化為何物，但這也是生物學上不解的謎團之一。在現代，一 些食物鏈頂端的生物，像是人類或其寵物如狗、貓等，在移除飢餓與獵食者威脅後，雖然 生活安逸、減少耗損導致壽命大增，卻出現各種老化現象與相關的疾病。這種科學家稱為 「受保護的老化」，乃眾人積極尋找方法避免或逆轉的目標。透過最常見的線蟲 (C. elegans) 實驗，科學家直接觀察到諸如移動速度減慢、對外界壓力抵抗性變弱等許多老 化現象，也在微觀層面觀察到細胞間訊息傳遞系統改變和 DNA 受損而影響遺傳物質構造 等問題。為了評估老化程度如何隨時間演變，美國 Scripps 研究所的研究團隊在 2015 年 12 月提出基因「轉錄漂移（transcriptional drift）」之概念，意即基因在形成蛋 白質的過程中可能因為調控機制失靈而導致該有的產品短缺，不該有的蛋白質卻大量製造 。當不該有的產物對該有之產物的比例愈高，就代表老化情形愈嚴重。這可提供一項客觀 的老化評估指標，用以比較不同個體之間的老化程度和進展速度。 基因與生理時鐘 近來研究也發現生物的日夜週期、冬眠、以及冬季憂鬱症等生理時鐘相關行為受基因影響 甚鉅。年長者晚上睡不著、白天打瞌睡的現象，也和基因表現失調脫不了關係！以果蠅日 夜週期為例，簡單來說有兩組主要基因負責控制，在這裡以 A 與 B 為代號。當 A 基因 正常表現，會提醒 B 基因工作；而從 B 基因產生的蛋白質就會累積而抑制 A 基因的作 用。這時 B 基因在沒有老闆的督促下也會開始休息，不再製造蛋白質；然後隨著體內清 道夫逐漸將堆積的蛋白質清除，A 基因又能再度活化並催促 B 基因工作，如此周而復始 形成最簡單的一種週期循環調控機制，使果蠅日夜表現出不同的行為。當然在人類還會有 更多基因參與更精細的調控過程，表現出不只是日夜週期的差異。 改善晝夜失調也同時重返年輕？ 近幾年找到與生理時鐘相關的基因包括 per、clk、cyc、tim、frq 以及 dbt 等，彼此之 間維持動態平衡，使各種週期行為能在適當的時間表現出來。但隨著老化，科學家發現基 因也會逐漸運作失常，不但局部區域之間無法配合，各個器官與大腦中樞更失去協調性， 也就是發生上述「轉錄漂移」的現象。於是年紀一大常常對日夜不敏感、時差也不容易調 整。在了解可能的機轉後，各界盼望藉此發展出有效治療時差、日夜週期失調以及季節性 憂鬱等問題的特效藥。而且若能促使基因回到原先合作良好的狀況，說不定真能實現人類 長久以來保持年輕、不老的野心！就讓我們一起拭目以待！ 下篇預告： 找出和生理時鐘有關的基因後，科學家更進一步在線蟲實驗中，發現用於治療憂鬱症名為 米塞林 （mianserin） 的藥物，能夠使壽命 2-3 週左右的線蟲整體多活上 7-8 天！難 道這就是長生不老的靈藥？ 敬請期待基因與老化系列專文(二)延年益壽的靈丹? www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載 合作請聯繫：[email protected] 參考文獻 1. 若對 Scripps 老化研究所的成果有興趣，可參閱： Rangaraju S et al. Elife 2015; 4:e08833. doi: 10.7554/eLife.08833. --

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