图文好读版:http://www.geneonline.news/index.php/2016/04/15/geneandaging/ 长生不老，是多少人的梦想？ 秦始皇派徐福率领童男童女各五百，出海寻找蓬莱、瀛洲诸仙山上的仙人；西方的亚历山 大大帝，也曾为了长生而前往探索传说中的「青春之泉」。但数千年过去，似乎没有人成 功。直到现代，研究人员近几年已悄悄在加速揭开老化的神秘面纱。而了解愈多，愈会发 现老化是由极其庞大且复杂的生理网路交互作用所引导，但积沙成塔的知识累积总是会得 到突破，其中 2009 年诺贝尔生理医学奖关於端粒 (Telomere) 和端粒酶 (Telomerase) 的研究成果，更是振奋人心的一大跃进！加上近期分析基因数据陆续发现关於老化的宝贵 线索，配合新一代基因改造以及干细胞培育技术，人们对於追求长生不老愈来愈有希望， 更促使大批研究人员投入探寻现代蓬莱仙山的行列… 老化为何？又该怎麽评估？ 想永保年轻，当然得先知道老化为何物，但这也是生物学上不解的谜团之一。在现代，一 些食物链顶端的生物，像是人类或其宠物如狗、猫等，在移除饥饿与猎食者威胁後，虽然 生活安逸、减少耗损导致寿命大增，却出现各种老化现象与相关的疾病。这种科学家称为 「受保护的老化」，乃众人积极寻找方法避免或逆转的目标。透过最常见的线虫 (C. elegans) 实验，科学家直接观察到诸如移动速度减慢、对外界压力抵抗性变弱等许多老 化现象，也在微观层面观察到细胞间讯息传递系统改变和 DNA 受损而影响遗传物质构造 等问题。为了评估老化程度如何随时间演变，美国 Scripps 研究所的研究团队在 2015 年 12 月提出基因「转录漂移（transcriptional drift）」之概念，意即基因在形成蛋 白质的过程中可能因为调控机制失灵而导致该有的产品短缺，不该有的蛋白质却大量制造 。当不该有的产物对该有之产物的比例愈高，就代表老化情形愈严重。这可提供一项客观 的老化评估指标，用以比较不同个体之间的老化程度和进展速度。 基因与生理时钟 近来研究也发现生物的日夜周期、冬眠、以及冬季忧郁症等生理时钟相关行为受基因影响 甚钜。年长者晚上睡不着、白天打瞌睡的现象，也和基因表现失调脱不了关系！以果蝇日 夜周期为例，简单来说有两组主要基因负责控制，在这里以 A 与 B 为代号。当 A 基因 正常表现，会提醒 B 基因工作；而从 B 基因产生的蛋白质就会累积而抑制 A 基因的作 用。这时 B 基因在没有老板的督促下也会开始休息，不再制造蛋白质；然後随着体内清 道夫逐渐将堆积的蛋白质清除，A 基因又能再度活化并催促 B 基因工作，如此周而复始 形成最简单的一种周期循环调控机制，使果蝇日夜表现出不同的行为。当然在人类还会有 更多基因参与更精细的调控过程，表现出不只是日夜周期的差异。 改善昼夜失调也同时重返年轻？ 近几年找到与生理时钟相关的基因包括 per、clk、cyc、tim、frq 以及 dbt 等，彼此之 间维持动态平衡，使各种周期行为能在适当的时间表现出来。但随着老化，科学家发现基 因也会逐渐运作失常，不但局部区域之间无法配合，各个器官与大脑中枢更失去协调性， 也就是发生上述「转录漂移」的现象。於是年纪一大常常对日夜不敏感、时差也不容易调 整。在了解可能的机转後，各界盼望藉此发展出有效治疗时差、日夜周期失调以及季节性 忧郁等问题的特效药。而且若能促使基因回到原先合作良好的状况，说不定真能实现人类 长久以来保持年轻、不老的野心！就让我们一起拭目以待！ 下篇预告： 找出和生理时钟有关的基因後，科学家更进一步在线虫实验中，发现用於治疗忧郁症名为 米塞林 （mianserin） 的药物，能够使寿命 2-3 周左右的线虫整体多活上 7-8 天！难 道这就是长生不老的灵药？ 敬请期待基因与老化系列专文(二)延年益寿的灵丹? www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载 合作请联系：[email protected] 参考文献 1. 若对 Scripps 老化研究所的成果有兴趣，可参阅： Rangaraju S et al. Elife 2015; 4:e08833. doi: 10.7554/eLife.08833. --

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