來源網址: https://research.sinica.edu.tw/ lin-jung-hsin-pharmacoinformatics-computational-biophysics/ 「藥物設計」是什麼 中研院應用科學研究中心、生物醫學科學研究所合聘的林榮信研究員，同時也是台大醫學 院藥學系與長庚大學工學院的合聘教授，與團隊以分子動力學、統計物理、結構生物等學 問為法，藉由電腦的高速運算能力，模擬藥物分子如何與體內的標靶分子作用。此舉不但 能縮減藥物研發的時間及成本，也有助了解藥物在人體中的生化反應，降低藥害風險。 每種藥物，都是得來不易的基礎研究與後續研發成果。有些要十年、有些要等二十年、有 些直到現在還在等。 每種藥物，都是得來不易的基礎研究與後續研發成果。有些要十年、有些要等二十年、有 些直到現在還在等。 現代的藥物研發流程，可簡要地敘述為以下步驟：1. 先透過大規模基因體學、與蛋白質 體學實驗，找到可成為藥物的分子及治療標靶 → 2. 解出其分子結構 → 3. 依此分子結 構來設計合成藥物化合物。 雖然這過程幾行字就打完，但不僅需要生物醫學、藥理學、生物化學、藥物化學等跨領域 團隊投入研究，也耗費超乎想像的金錢與時間。一種藥物，從實驗室研發、臨床試驗、爾 後上市的時程十分漫長，政府與科學家們皆在思考如何加速此流程，減少研發資源的錯置 ，並協助更多民眾緩於苦痛。 我們使用的藥物之所以有藥效，是因為藥物分子與體內的標靶分子(大多是蛋白質)，產生 交互作用所致。 以往主要是透過生物化學實驗、或生物物理實驗來了解此交互作用，但是這些實驗方式， 並不能提供「藥物分子」與其作用的「標靶生物分子」之間作用的動態關係，而且大部分 的實驗方法，無法提供原子尺度的資訊，因此對藥物設計的直接用處有限。要知道，許多 藥物分子只要差了一個原子，其藥效就有可能截然不同。此外，這些藥物開發需要的實驗 所費不貲，一個錯誤的決策，便會導致研究進度的推遲與研究資源的耗損。 有鑑於此，林榮信團隊的著眼點為：如果能夠在藥物研發初期，先利用電腦模擬藥物開發 所選定的「標靶分子」，來快速篩選出有機會的「候選藥物分子」，高精度計算兩者相遇 後會如何作用與運動，就能很大程度地協助實驗團隊少走冤枉路，減少藥物開發失敗耗損 的人力、物力與光陰。 要達到這個目標，不僅有賴電腦逐年進步的高速運算能力，以及計算物理、化學界對計算 方法的精進，也有賴科學家對於生物分子結構的了解。 問:藥物設計，最重要的觀念是？ 答:藥物設計不能只停留在「結構」層次，也需把蛋白質的「動態」考慮進去。 要模擬藥物在原子、分子層次的藥理作用反應，需先得到會和藥物分子作用的體內蛋白質 分子、或其他生物分子的結構。 雖然有蛋白質結構資料庫 (Protein Data Bank) 提供了許多利用 X-ray 結晶學、核磁共 振學、低溫電子顯微術所決定出來的高解析度分子結構，但該資料庫裡的分子結構實質上 仍只是模型。舉例來說，不可能分子裡面每個原子的 X, Y, Z 位置都真的固定在那裡， 我們知道一般實驗條件中，蛋白質是相當動態的。因此，這需要有結構生物學的知識，來 理解蛋白質結構資料庫中「分子結構」的真實意義。 諾貝爾獎得主克里克 (Francis Crick, 1916~2004) 有一句名言:「如果你要了解功能， 你要研究結構」。這邊所謂的功能，是指生物分子的功能。 圖片來源│Wikipedia 資料 來源│〈挑戰神奇子彈—高效能計算與藥物設計〉，作者：林榮信 諾貝爾獎得主克里克 (Francis Crick, 1916~2004) 有一句名言：「如果你要了解功能， 你要研究結構」。這邊所謂的功能，是指生物分子的功能。 我們做藥物設計，相當需要和結構生物學的團隊合作。我們以分子動力學 (molecular dynamics) 模擬出來的蛋白質動態資訊，需要透過進階的生物物理實驗，間接驗證所得到 的動態訊息，例如：帶有時間解析度的 X 射線晶體學、甚至是自由電子雷射。不過，這 些實驗技術雖持續有進展，仍然進展得十分緩慢。 學術研究有趣的現象是，學術界像個很大的生態環境，有些人會進來、有些人會出去；進 來的時間點不同，看到的世界也很不同；而每個人獲得與提供的資訊都不太一樣，每次進 來的人都會留下不同程度的進展。像這樣逐步推進，從歷史來看，通常要用二、三十年或 以上的時間尺度，才比較看得出很突破性的研究進步。 問:目前實驗室的研究方向？ 答:藥物分子如何與體內的生物分子結合、交互作用，是我們研究的核心主題。 例如，若要開發天然物 (Natural product) 製成現代西方醫學的藥物，過往要從古籍或 文獻去看某種草藥或複方有什麼可能的活性，接著萃取、純化出有效化合物之後，要再透 過生化實驗測試其生物活性，這是一個很漫長的測試過程，期間也需要很多的推測。 這幾年來，我們發展出計算藥物分子和不同蛋白質系統反應的程式，並建構成 idTarget 「藥物標靶預測平台」，開放給大家運用，方便其他研究人員探索藥物可能的作用標靶。 我們的想法是，要多多重視、運用結構生物學近二十年的大量結構資料，配合藥物分子和 蛋白質結合的自由能計算，先找出藥物分子和那些蛋白質較有可能作用。我們知道，化學 上一個反應會不會發生、或多容易發生，可以由自由能來預測。因此，生物系統上快速、 準確的自由能計算，一直是我們實驗室的核心基礎課題。我們最近也運用深度學習，來開 發自由能計算的方法。 林榮信團隊建立的藥物標靶預測平台 idTarget ，只要上傳藥物分子結構圖，便能預測蛋 白質資料庫 (Protein Data Bank) 其中可能結合的標靶蛋白質分子。 林榮信團隊建立的「藥物標靶預測平台」 idTarget ，只要上傳藥物分子結構圖，便能預 測蛋白質資料庫 (Protein Data Bank) 其中可能結合的標靶蛋白質分子。 我們實驗室另一個重點，是將傳統常見的藥材以科學方法再研究，這也是目前醫藥研究的 重要方向之一。 例如，本草綱目記載「天麻」具有安神與鎮定的效果，而現職中國醫藥大學的林雲蓮教授 團隊發現，天麻中有個叫作 T1-11 的新的分子，與過去較熟知的天麻素有很不同的作用 ；另一方面，中研院生物醫學研究所的陳儀莊博士團隊則發現， T1-11 分子能用於治療 亨丁頓舞蹈症。基於這些研究發現，我們實驗室透過電腦設計適合的藥物分子，並由台大 化學系的方俊民教授團隊將藥物合成出來。這就是一種新藥開發的跨領域合作方式。 問:您以前讀物理，怎麼會跨領域至藥物設計？ 答:我想要研究藥物設計，不是某天靈機一動決定的，而是做研究的路上漸漸地朝這方向發 展。 一開始，也就是讀台大物理系時，某次導生聚會中，那時的導師陳永芳教授對我們說：「 21 世紀的物理，應該是生物物理 (Biophysics) 」，那次以後我心中就一直有個想法， 覺得日後研究「生物物理」會是個不錯的方向。 後來，大三時開始發現統計力學 (Statistical mechanics) 是很有意思的領域，因為這 門學問關注如何理解所謂的複雜系統。很多物理是關注比較單一的系統，例如原子鑽進去 有夸克；但有另一個物理研究方向，是去看如何處理很大、很複雜的問題。現在我研究藥 物設計，也是關注體內的生物分子和藥物分子之間，整個系統如何產生複雜的反應。 時間點再往前一點回顧，我在建中時很幸運地得以參加第一屆的「北區高中理化學習成就 優異學生輔導實驗計畫」，每兩個禮拜的週末，要從台北坐車去清華大學受訓一整天。當 時由清華大學物理系、化學系的各六位老師(包含：李怡嚴、陳信雄、王建民、古煥球、 劉遠中、張昭鼎、儲三陽等教授)，教我們很多不是高中課本裡的知識。比較早接觸這些 大學才能學到的物理和化學，我們就能提早思考將來有興趣的是什麼，因為那時候高中還 沒分系，沒有框架綁住自己，這算是蠻難得的人生經驗。 不同的課程，會提供不一樣的世界，如果沒有接觸，就不會知道有那種思考的存在。 但是，我第一次在研究上真的從事「生物物理」相關的題目，已經是 1996 年到德國于利 希研究院 (Forschungszentrum Jülich) 讀博士班的時候了。在這之前，我在台大物理 碩士班的研究領域是計算物理 (Computational physics)；到了德國，我的指導教授 Artur Baumgaertner 原本是研究高分子物理，其博士後的指導教授是著名的 Prof. Flory，他那時已經跨足在生物物理做了十年左右的研究，問我對生物物理有沒有興趣？ 我一聽也覺得不錯，便一頭栽進去了。那時研究的題目，是探討像蜂毒蛋白這樣的多胜肽 大分子，究竟是透過什麼物理機制穿過細胞膜這樣的屏蔽。 德國的于利希研究院 (Forschungszentrum Jülich) 的型態很像中研院，由三十幾個不 同的研究所組成，擁有超過 5000 位研究員，在廣大的校園內，走幾步就到另一個所，非 常容易做跨領域合作。這裡在當時有全歐洲最大的超級電腦中心，因此對我的研究非常有 幫助。我 2007 年回去訪問，他們剛添置了 72 座 IBM 剛推出的 Blue Gene P，因此我 與同事在這新建置的機房留影。 2000 年博士畢業後，我在美國加州大學聖地牙哥分校的霍華休斯醫學研究所工作，2001 年初，有天指導教授 J. Andrew McCammon 發了一封郵件到實驗室群組，問：「我有個新 的藥物計算方法的初步構想，有沒有人想開發這個方法？」之前我就希望我的研究成果能 有較大的產業價值，因此很快就回應，而我也成為這個方法開發的小組領導人。 當時的藥物計算程式，剛得到一個很大的進展，但仍只考慮蛋白質等生物分子為一個靜態 的結構。我們在那時首度將「藥物設計」的計算與「分子動力學」結合，這剛好是我德國 博士班時的專業，我又剛好具備許多寫程式及平行計算的經驗，就將所需要的不同計算工 具整合在一起。 問:「藥物設計」很難學嗎？ 答:我發現其實現在學生們學習速度非常快，一旦他決定想進到這個領域，便會盡其所能去 學，只是目前國內還沒有適當的藥物設計課程，提供完整的訓練。 因此，2018 年 3 月我們在中研院舉辦了「計算藥物設計方法與應用的前沿進展」工作坊 ，除了回顧藥物設計的重要文獻，介紹藥物設計的程式工具，也選了一些藥物分子與其作 用的蛋白質分子讓學生們上機演練，了解其中的計算細節、眉眉角角。 如果對這領域有興趣，千萬不要認為看起來很難，想等到研究所再來了解。其實越早學習 、並習慣接觸跨領域的學科，絕對是事半功倍。 --

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