来源网址: https://research.sinica.edu.tw/ lin-jung-hsin-pharmacoinformatics-computational-biophysics/ 「药物设计」是什麽 中研院应用科学研究中心、生物医学科学研究所合聘的林荣信研究员，同时也是台大医学 院药学系与长庚大学工学院的合聘教授，与团队以分子动力学、统计物理、结构生物等学 问为法，藉由电脑的高速运算能力，模拟药物分子如何与体内的标靶分子作用。此举不但 能缩减药物研发的时间及成本，也有助了解药物在人体中的生化反应，降低药害风险。 每种药物，都是得来不易的基础研究与後续研发成果。有些要十年、有些要等二十年、有 些直到现在还在等。 每种药物，都是得来不易的基础研究与後续研发成果。有些要十年、有些要等二十年、有 些直到现在还在等。 现代的药物研发流程，可简要地叙述为以下步骤：1. 先透过大规模基因体学、与蛋白质 体学实验，找到可成为药物的分子及治疗标靶 → 2. 解出其分子结构 → 3. 依此分子结 构来设计合成药物化合物。 虽然这过程几行字就打完，但不仅需要生物医学、药理学、生物化学、药物化学等跨领域 团队投入研究，也耗费超乎想像的金钱与时间。一种药物，从实验室研发、临床试验、尔 後上市的时程十分漫长，政府与科学家们皆在思考如何加速此流程，减少研发资源的错置 ，并协助更多民众缓於苦痛。 我们使用的药物之所以有药效，是因为药物分子与体内的标靶分子(大多是蛋白质)，产生 交互作用所致。 以往主要是透过生物化学实验、或生物物理实验来了解此交互作用，但是这些实验方式， 并不能提供「药物分子」与其作用的「标靶生物分子」之间作用的动态关系，而且大部分 的实验方法，无法提供原子尺度的资讯，因此对药物设计的直接用处有限。要知道，许多 药物分子只要差了一个原子，其药效就有可能截然不同。此外，这些药物开发需要的实验 所费不赀，一个错误的决策，便会导致研究进度的推迟与研究资源的耗损。 有监於此，林荣信团队的着眼点为：如果能够在药物研发初期，先利用电脑模拟药物开发 所选定的「标靶分子」，来快速筛选出有机会的「候选药物分子」，高精度计算两者相遇 後会如何作用与运动，就能很大程度地协助实验团队少走冤枉路，减少药物开发失败耗损 的人力、物力与光阴。 要达到这个目标，不仅有赖电脑逐年进步的高速运算能力，以及计算物理、化学界对计算 方法的精进，也有赖科学家对於生物分子结构的了解。 问:药物设计，最重要的观念是？ 答:药物设计不能只停留在「结构」层次，也需把蛋白质的「动态」考虑进去。 要模拟药物在原子、分子层次的药理作用反应，需先得到会和药物分子作用的体内蛋白质 分子、或其他生物分子的结构。 虽然有蛋白质结构资料库 (Protein Data Bank) 提供了许多利用 X-ray 结晶学、核磁共 振学、低温电子显微术所决定出来的高解析度分子结构，但该资料库里的分子结构实质上 仍只是模型。举例来说，不可能分子里面每个原子的 X, Y, Z 位置都真的固定在那里， 我们知道一般实验条件中，蛋白质是相当动态的。因此，这需要有结构生物学的知识，来 理解蛋白质结构资料库中「分子结构」的真实意义。 诺贝尔奖得主克里克 (Francis Crick, 1916~2004) 有一句名言:「如果你要了解功能， 你要研究结构」。这边所谓的功能，是指生物分子的功能。 图片来源│Wikipedia 资料 来源│〈挑战神奇子弹—高效能计算与药物设计〉，作者：林荣信 诺贝尔奖得主克里克 (Francis Crick, 1916~2004) 有一句名言：「如果你要了解功能， 你要研究结构」。这边所谓的功能，是指生物分子的功能。 我们做药物设计，相当需要和结构生物学的团队合作。我们以分子动力学 (molecular dynamics) 模拟出来的蛋白质动态资讯，需要透过进阶的生物物理实验，间接验证所得到 的动态讯息，例如：带有时间解析度的 X 射线晶体学、甚至是自由电子雷射。不过，这 些实验技术虽持续有进展，仍然进展得十分缓慢。 学术研究有趣的现象是，学术界像个很大的生态环境，有些人会进来、有些人会出去；进 来的时间点不同，看到的世界也很不同；而每个人获得与提供的资讯都不太一样，每次进 来的人都会留下不同程度的进展。像这样逐步推进，从历史来看，通常要用二、三十年或 以上的时间尺度，才比较看得出很突破性的研究进步。 问:目前实验室的研究方向？ 答:药物分子如何与体内的生物分子结合、交互作用，是我们研究的核心主题。 例如，若要开发天然物 (Natural product) 制成现代西方医学的药物，过往要从古籍或 文献去看某种草药或复方有什麽可能的活性，接着萃取、纯化出有效化合物之後，要再透 过生化实验测试其生物活性，这是一个很漫长的测试过程，期间也需要很多的推测。 这几年来，我们发展出计算药物分子和不同蛋白质系统反应的程式，并建构成 idTarget 「药物标靶预测平台」，开放给大家运用，方便其他研究人员探索药物可能的作用标靶。 我们的想法是，要多多重视、运用结构生物学近二十年的大量结构资料，配合药物分子和 蛋白质结合的自由能计算，先找出药物分子和那些蛋白质较有可能作用。我们知道，化学 上一个反应会不会发生、或多容易发生，可以由自由能来预测。因此，生物系统上快速、 准确的自由能计算，一直是我们实验室的核心基础课题。我们最近也运用深度学习，来开 发自由能计算的方法。 林荣信团队建立的药物标靶预测平台 idTarget ，只要上传药物分子结构图，便能预测蛋 白质资料库 (Protein Data Bank) 其中可能结合的标靶蛋白质分子。 林荣信团队建立的「药物标靶预测平台」 idTarget ，只要上传药物分子结构图，便能预 测蛋白质资料库 (Protein Data Bank) 其中可能结合的标靶蛋白质分子。 我们实验室另一个重点，是将传统常见的药材以科学方法再研究，这也是目前医药研究的 重要方向之一。 例如，本草纲目记载「天麻」具有安神与镇定的效果，而现职中国医药大学的林云莲教授 团队发现，天麻中有个叫作 T1-11 的新的分子，与过去较熟知的天麻素有很不同的作用 ；另一方面，中研院生物医学研究所的陈仪庄博士团队则发现， T1-11 分子能用於治疗 亨丁顿舞蹈症。基於这些研究发现，我们实验室透过电脑设计适合的药物分子，并由台大 化学系的方俊民教授团队将药物合成出来。这就是一种新药开发的跨领域合作方式。 问:您以前读物理，怎麽会跨领域至药物设计？ 答:我想要研究药物设计，不是某天灵机一动决定的，而是做研究的路上渐渐地朝这方向发 展。 一开始，也就是读台大物理系时，某次导生聚会中，那时的导师陈永芳教授对我们说：「 21 世纪的物理，应该是生物物理 (Biophysics) 」，那次以後我心中就一直有个想法， 觉得日後研究「生物物理」会是个不错的方向。 後来，大三时开始发现统计力学 (Statistical mechanics) 是很有意思的领域，因为这 门学问关注如何理解所谓的复杂系统。很多物理是关注比较单一的系统，例如原子钻进去 有夸克；但有另一个物理研究方向，是去看如何处理很大、很复杂的问题。现在我研究药 物设计，也是关注体内的生物分子和药物分子之间，整个系统如何产生复杂的反应。 时间点再往前一点回顾，我在建中时很幸运地得以参加第一届的「北区高中理化学习成就 优异学生辅导实验计画」，每两个礼拜的周末，要从台北坐车去清华大学受训一整天。当 时由清华大学物理系、化学系的各六位老师(包含：李怡严、陈信雄、王建民、古焕球、 刘远中、张昭鼎、储三阳等教授)，教我们很多不是高中课本里的知识。比较早接触这些 大学才能学到的物理和化学，我们就能提早思考将来有兴趣的是什麽，因为那时候高中还 没分系，没有框架绑住自己，这算是蛮难得的人生经验。 不同的课程，会提供不一样的世界，如果没有接触，就不会知道有那种思考的存在。 但是，我第一次在研究上真的从事「生物物理」相关的题目，已经是 1996 年到德国于利 希研究院 (Forschungszentrum Jülich) 读博士班的时候了。在这之前，我在台大物理 硕士班的研究领域是计算物理 (Computational physics)；到了德国，我的指导教授 Artur Baumgaertner 原本是研究高分子物理，其博士後的指导教授是着名的 Prof. Flory，他那时已经跨足在生物物理做了十年左右的研究，问我对生物物理有没有兴趣？ 我一听也觉得不错，便一头栽进去了。那时研究的题目，是探讨像蜂毒蛋白这样的多胜肽 大分子，究竟是透过什麽物理机制穿过细胞膜这样的屏蔽。 德国的于利希研究院 (Forschungszentrum Jülich) 的型态很像中研院，由三十几个不 同的研究所组成，拥有超过 5000 位研究员，在广大的校园内，走几步就到另一个所，非 常容易做跨领域合作。这里在当时有全欧洲最大的超级电脑中心，因此对我的研究非常有 帮助。我 2007 年回去访问，他们刚添置了 72 座 IBM 刚推出的 Blue Gene P，因此我 与同事在这新建置的机房留影。 2000 年博士毕业後，我在美国加州大学圣地牙哥分校的霍华休斯医学研究所工作，2001 年初，有天指导教授 J. Andrew McCammon 发了一封邮件到实验室群组，问：「我有个新 的药物计算方法的初步构想，有没有人想开发这个方法？」之前我就希望我的研究成果能 有较大的产业价值，因此很快就回应，而我也成为这个方法开发的小组领导人。 当时的药物计算程式，刚得到一个很大的进展，但仍只考虑蛋白质等生物分子为一个静态 的结构。我们在那时首度将「药物设计」的计算与「分子动力学」结合，这刚好是我德国 博士班时的专业，我又刚好具备许多写程式及平行计算的经验，就将所需要的不同计算工 具整合在一起。 问:「药物设计」很难学吗？ 答:我发现其实现在学生们学习速度非常快，一旦他决定想进到这个领域，便会尽其所能去 学，只是目前国内还没有适当的药物设计课程，提供完整的训练。 因此，2018 年 3 月我们在中研院举办了「计算药物设计方法与应用的前沿进展」工作坊 ，除了回顾药物设计的重要文献，介绍药物设计的程式工具，也选了一些药物分子与其作 用的蛋白质分子让学生们上机演练，了解其中的计算细节、眉眉角角。 如果对这领域有兴趣，千万不要认为看起来很难，想等到研究所再来了解。其实越早学习 、并习惯接触跨领域的学科，绝对是事半功倍。 --

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