(2) Antagonists拮抗劑： 主要作用干擾其他分子和receptor結合 (3) 例﹕acetylcholinesterase inhibitor 常用於解決手術過後腸胃蠕動慢的問題，腸胃道蠕動主要是副交感神經控制，而副交感神經的傳遞物質是乙烯膽鹼，會被cholinesterase膽素脂酶水解，當抑制酶水解反應時可使乙烯膽鹼不被破壞，讓乙烯膽鹼再體內作用比較久，表現類似副交感神經興奮時的反應，此反應稱cholinemimetic effect(擬副交感神經作用)。 (4) pindolol是交感神經阻斷劑，除了接在β adrenoceptor可當antagonist拮抗劑，也有部分agonist致效劑的功能 (a) pindolol單獨使用時，有致效劑的功能 (b) 當有另一種內生性致效劑(像是正腎上腺素)一起使用時，因為都接到β adrenoreceptor上，所以此時的pindolol便具有拮抗劑的功能 二、 藥物接受器的種類(nature of drug receptors) (1) Regulatory proteins調節蛋白： 神經傳遞物質(neurotransmitters)、制泌素(autoccoids)、賀爾蒙(hormones) 屬於此類 (2) Enzymes酵素： 存在細胞膜內或橫誇細胞兩側，例如methotrexate(MTS)主要作用在 dihydrofolate reductase上，抗癌藥上常常使用，可影響癌細胞DNA的作 用；也可用於類風濕性關節炎(RA)的患者 (3) Transport proteins運輸蛋白： 毛地黃的cardioglycosides(強心配醣體)，作用在細胞膜上的鈉—鉀ATP 酶(屬於運輸蛋白)，用於治療心衰竭的病人 (4) Structural proteins結構蛋白﹕ 例如colochicines秋水仙素，是一種生物鹼，常用於痛風急性發炎的患 者，會和tublin(一種細胞的結構蛋白~~細胞分裂時會出現)結合，結合後 會抑制microtubules進行聚合化，而達到抑制發炎的效果。 三、 藥物接受器的功能Function pf drug receptors (1) 決定藥劑濃度和藥理反應之量的變化 Ligand-receptor binding L＋R←K2K1→LR→Response K1是一個反應向右的結合常數，往右走LR在繼續進行反應，但藥物和接受器的鍵結並不強，所以有部分LR往左走打開鍵結 (2) Ligand-receptor binding(在平衡時)，式子可改寫成 K1(L)(R)＝K2(LR) (L)(R)／(LR)＝K2／K1＝Kd L＝free ligand R＝unoccupied receptor未結合的接受器 LR＝Ligand-receptor xomplex K1＝association rate constant結合常數 K2＝dissociation rate constant解離常數 Kd＝equilibrium binding constant平衡狀態時的binding constant(和之前所講的KD不同) (3) cone-effect Curve&Receptor binding of Agonists 公式可不用記，把圖表中的Kd改成KD (A)(B)兩圖代表同一個藥物，橫座標都是藥物的濃度，(A)圖縱座標代表反應的程度；(B)圖縱座標代表和接受器結合的程度 (a)A圖： 隨者藥物的劑量增加，反應也會逐漸增加，當劑量達到很大時，會出現一個最大反應，這個最大反應就稱為Emax，如果把最大的反應定義為1，它的一半就是0.5，也就是達到最大反應程度一半，那時所對應到的橫座標的值就稱為EC50。(ED50和EC50的差別是在於圖型上是否有取對數。前者為取對數的sigmoid~~S圖型；後者則無!!!臨床上常用ED5096。) E＝EmaxC／C＋EC50 例：如果要達到最大反應程度的80%，從圖中可知道Emax和EC50，帶入公式中即可求出需多少劑量 (b)B圖 隨者藥劑量的增加，藥物和接受器的結合程度也逐漸增加，當給藥劑量越來越大時，最後接受器可以跟藥物結合的位置都被結合了，就回得到Bmax，把最大的結合程度定為1，那最大結合程度一半往下對到橫座標藥物濃度就稱為KD 一個藥物當沒有spare receptors時，EC50＝KD，此時兩圖會完全重合；有spare receptors時，KD＞EC50~~ 四、Graded dose-Response relationship (1)maximal effect＝efficacy﹔potency(藥效) ★這兩個定義可參考第一本共筆 (2)shape of dose-response curve(劑量反應曲線的斜率) 此圖是前面兩個圖的橫座標取對數，產生S型的線條 圖形的斜率牽涉到臨床上給要產生藥效的時間和是否安全 例：假如有三條曲線，a曲線斜率很大，b曲線和上圖相同，c曲線斜率很小則 a曲線代表給要之後很快產生藥效，卻比較危險，因為血中濃度衝上去太快，可能很快的就達到中毒的血中濃度 b曲線是比較適中的曲線 c曲線代表可能要過很久才會產生藥效 (3)Variability變異性 圖中的十字型的變化，代表不同個體對藥物的反應性不同，和基因有關。 hypervaribility：對藥物比較敏感，只需要較少的劑量就有足夠的藥效 hypovaribility：對藥物較不敏感，需要較多的劑量才能達到足夠的藥效 metavaribility：和上面兩者都不同，例如大部分的人喝咖啡可以提神，但有些人喝咖啡卻會想睡覺 五、 (1)Quantal dose-response pplot圖在新藥開發的過程中常常使用 (2)上圖是給予一種新藥觀察老鼠降血糖的作用，橫座標代表藥物的使用劑量， 縱座標代表給要之後達到藥效的個體百分比(percent individual responding)。白色方格代表劑量逐漸增加時達到藥效的個體數百分比，當劑量逐漸升高，白色方格逐漸疊加上去直到100%，表示所有的個體都達到藥效，再畫出黑色曲線，也就是較上面的曲線，然後再將白色方格放到橫座標上，就會產生下面的鐘型圖。 (3)左圖 當曲線達到最大藥效的個體百分比一半時所對到的藥劑量就是ED50(半數有效劑量)，和EC50不能搞混，因為此圖做實驗的對象是動物不是人，但兩者之間有轉換的公式可使用，再由下面的鐘型圖可以發現，個體對藥劑量的敏感度大都集中在中間的位置，靠左邊的是hypervariability，靠右邊的是hypovariability (4)右圖 當藥劑量增加到很大時，個體會逐漸出現死亡的現象，當曲線達到最大服藥致死個體百分比一半時所對到的藥劑量就是LD50(半數致死量) (5)開發一種新藥，使LD50(or TD50)／ED50要大於30才可有開發新藥的空間，這兩者的比值稱為TI(Therapeutic index)，若TI值很小使用要必須十分小心 median effective dose(ED50)－半數有效劑量 median toxic dose(TD50)－半數中毒劑量 median lethal dose(LD50)－半數致死劑量 therapeutic index(TI)－治療指數，表示藥物產生毒性的劑量和臨床上產生有效治 療反應劑量的比值為TI(Therapeutic index) TI＝LD50(or TD50)／ED50 上圖的用藥事鎮靜安眠藥，用在小鼠身上會有睡眠效果，劑量加大會死亡，它的TI值＝4(400／100)，不是很安全的用藥 六、 上圖是GABA的receptor，GABA的receptor本身和GABA結賀或和一些作用劑(agonists)結合後，可造成Cl-離子通道打開，Cl-會跑進來，對細胞模有穩定作用 ★ GABA是一種抑制性的神經傳劑物質 (1) Affinity親合力(action site，allosteric site) 藥物跟接受體結合後會有親合力的存在 (a) action site作用部位 作用劑結合到接受體上的action site後，可以造成接受體的離子通道打開或活化 (b)allosteric site調節位置 有些結合位置在離action site較遠的地方，圖中的barbituate(一種鎮靜安眠藥)和benzodiazepine(一種焦慮解除藥)，可調節Cl-離子通道的開關，對中樞神經產生抑制的效果。 (C)picrotoxin會引起中樞神經過度活化，在這張圖中會阻斷離子通道打開 七、媒介作用劑和拮抗劑的藥理作用 (1.) Agonists作用劑可分full agonist、partial agonist兩種 (2.) Antagonists拮抗劑可分competive(reversible) antagonists和noncompetive(irreversible) antagonists 八、full agonist、partial agonist圖形上的差別 兩者最大的差別在於maximal efficacy(最大效力)的不同，full agonist的efficacy 比partial agonist的efficacy大 九、Agonists和competive(reversible) antagonists圖形上的差別 左邊那條曲線是還沒加競爭性拮抗劑的作用劑，右邊曲線的作用劑加了競爭性的拮抗劑，可發現曲線整個向右移，只要加重作用劑的劑量，可恢復原本最大的效力，所以又可稱競爭性拮抗劑是可逆的拮抗劑。 十、Agonists和irreversible antagonists圖形上的差別 上面那條曲線是還沒加不可逆拮抗劑的作用劑，下面是加了不可逆拮抗劑的作用劑，可發現不管加多少作用劑也沒辦法使maximal efficacy恢復原本的值 十一、To mediate the action of pharmacological agonist/antagonist (1) Chemical antagonis是化學作用上的拮抗而非藥理上的 例heparin是抗凝血物質，帶正電，屬於弱酸，可被弱鹼的protamine接合，使heparin不能和receptor結合，故是化學上的拮抗 (2) Physiologic antagonism是生理上的拮抗 例glucocorticoid可使血糖升高，insulin可使血糖降低，在生理作用上兩者是拮抗的，但他們作用在不同的receptor上，不屬於藥理上的拮抗 十二、Recptor regulation (1) Upregulation向上調節：receptor數量增加來調節，當有拮抗劑佔住receptor時會使receptor變少，身體會自動調節把receptor變多，使藥效不會下降 (2) Downregulation向下調節：利用receptor數量減少來調節，可分為 (a )desensitization去敏感性：身體保護機制的一種，當使用藥物很久，為 避免被藥物過度的興奮，會對藥物的敏感性降地甚至沒有，但停止藥 物後身體會恢復原本對藥物的敏感性 (b)tachyphylaxis作用漸減性：當用藥很久，藥劑沒有剛開始的藥效，即 是加重劑量也沒辦法恢復所想要的藥效 (c)tolerance耐受性：當用藥很久後，藥效降低，把劑量加重後，可恢復 到原本的藥效 (3) spare receptor：增加對藥物的敏感性 十三、說明receptor regulation接受器的自我調節 最上面為正常的接受器，中間的是downregulation，最下面的是upregulation 十四、Drug-Receptor之間的鍵结 (1)共價鍵結合可以作用很久，如不可逆拮抗劑和受器的結合。 9/25第二節 Basic principle of pharmacology Drug receptors＆pharmacodynamics By啟翔 十五、接受器的去敏感現象(desensitization)<僅以β-adrenoceptor 為例子> (1) β-adrenoceptor是一種以G protein coupled的receptor，而這種G protein的 effector就是一種叫adenylate cyclase 的膜蛋白，可將細胞內的cAMP量提升，因此我們可以測量細胞內cAMP的量來衡量β-adrenoceptor agonist作用的效果。 從圖上我們可以得知起初cAMP的量開始增加，接著漸漸下降，將agonist移除後ㄧ段時間cAMP的量才可繼續上升，而這段空窗期間就稱之為β-adrenoceptor的去敏感現象(desensitization) (2) 探究其原因是因為當β-adrenoceptor agonist接上receptor後，除了會活化Ｇ蛋白(Gs)外同時也會引發receptor上靠近C端的三個OH基磷酸化，磷酸化後的ＯH基就可以接上一種稱為β-arrestin的蛋白進而阻擋了G protein的活化位置，但隨著agonist移除後的一段時間，β-arrestin也可解離出來 十六、Spare receptor的存在可以增加受體對藥物的敏感性 (1) 如果沒有spare receptor存在的話那此藥物的KD就會等於EC50，但如果有spare receptor存在的話那此藥物的KD就會大於EC50 (2) 這邊老師做了個比方:假設今天今天沒有spare receptor存在時，而膜上有四 個接受器，根據EC50的定義即必須在四個受體上接上兩個位置，但當有spare Receptor時存在受體的數量可能會多達二十個，這時只要在其中接上兩個 就可和左邊引起相同的反應，受體的靈敏度大大的提升(藥劑的量也可以大 幅減少) 。 (3) 但臨床上在真正使用藥物達到我們所需療效時，藥物和receptor所結合比率僅佔20-30%左右，所以平常很少去探討spare receptor，但他的存在確實能增加受體的敏感性。 十七、受體存在的位置: (1) Intracellular receptor(細胞內)：這種受體的藥物必須能夠自由的進出細胞內外，所以此藥物必須有一定程度的脂溶性(如:corticosteroids、vitamin D、mineralocorticoid等等)，此類的receptor在與藥物結合後通常會使其上的DNA結合位的裸露進而結合在DNA上(開啟)細胞內DNA的表現情形 圖片說明：當受質與接受器接上時會使接受器上hsp90的蛋白質離開，讓接受器上的DNA結合位裸露，此外接受器上本來就存有些促進轉錄有關的部位也會在這時被活化 (2) Transmembrane receptor(穿膜型)：有的膜本身即是離子通道，某些有則需開啟其他中間介質像是G protein等等，下面就來看看它們作用的例子吧 (a) epidermal growth factor(EGF)：EFC的受體是一種雙單元的結構， 接上EFC時才會彼此靠攏成為active dimer的形式，並磷酸化(活化)內側端的催化位(tyrosine rich的部位)這樣就可以使它的受質蛋白磷酸化繼續開啟了下面的反應 (b) 離子通道部份： ★ nicotinic receptor部分是屬於鈉離子管道。 ★ Glutamate則是屬於興奮性鈉和鈣離子管道，活化時鈉跟鈣會流入細胞內，鉀離子則會流出細胞外，不過平時（未接上glutamate時）此通道則是被鎂離子給佔據，在這glycine結合位是作為共同幫助glutamate的功能(也就是所謂的allosteric site)。 ★ GABA、Serotonine都是屬於氯離子管道。 ★眼鏡蛇毒(scorpion toxin)即是阻斷了鈉離子通道，使正常的動作電位過程無法產生造成了神經性的毒性 ★美洲箭毒則是阻斷了位於neuromuscular junction的nicotinic receptor使的被射中的動物肌肉無法收縮而麻痺 (c) G protein coupled receptor：G protein可分為α β γ三個subunit以α最為重要，可以和GTP結合去開啟下面反應，G protein同時也決定了G protein coupled receptor的種類。 圖面說明:其中receptor部份在交感副交感用藥時還會詳述，有關G protein部份可分為三種，Ｇs是興奮性、Ｇi是抑制性的，除了讓鈣離子濃度下降外還可使鉀離子通道打開使細胞處於過極化的狀態、Gq類似於Gs只不過它的effector是PLC也就是phospholipase C 下面來複習一下令人覺得奇怪怪的生化吧~~~ (a) Gs coupled receptor在接上受質後，αsubunit接上了GTP跑去活化了adnylate cyclase 使的ATP轉變成cAMP，cAMP的量上升後就可以去活化cAMP-depentnet kinase使的下面的一連串反應開始進行，不過cAMP也會被一種叫做phophodiesterase(PDE)的enzyme分解成5-AMP而失去作用，某些PDE的抑制劑已經被開發為藥物作用於延長男性性功能的用途上(如大家所熟知的威而鋼即是PDE 5 inhibitor) (b) Gq coupled receptor在接上受質後，Gq protein去活化位在細胞膜上的Phospholipase C把細胞膜上的磷脂質(PIP2)分解成IP3和DGA，DGA可以去活化protein kinase C，IP3則是可以去使存在於內質網中的鈣離子釋放，鈣離子可和攜鈣素(CaM)結合又可活化一些CaM-dependent protein kinase。 十八、藥物的療效與副作用 (1)藥物和接受器結合後會產生藥物-接受器複合體，進而產生療效或副作用， 我們可依產生形式分為三類 (a) 第一種是指和藥物結合後的complex作用在同一個effector上，例如prazosin可以阻斷血管平滑肌上的α受體進而達成降血壓的的目的，但阻斷血管平滑肌上的α受體會導致當病人姿勢改變時無法第一時間藉由興奮α受體調整血壓而造成姿勢型低血壓。 (b) 第二種是和藥物結合後的complex作用在不同部分而產生了兩個效果分別為作用和副作用，例如Digitalis作用在心臟時可抑制ATPase的活性使鈣離子滯留於心肌細胞內加強心臟跳動功能，但同時也會作用到腸胃道部份ATPase造成噁心、嘔吐，作用在中樞ATPase的則會使人視力改變等。 (c) 第三種是一個非選擇性阻斷劑的例子：譬如β受體的阻斷劑無法選擇性的阻斷β１或β２就可能在減低心跳(β１)的同時也造成支氣管平滑肌收縮(β2)。 十九、藥物動力學(Pharmacokinetics) 在介紹藥物動力學前必須先介紹兩個名詞: (1) Clearance(CL)：清除率，它是指生體內將藥物排泄出去的能力，它可以表示成：CL=排除率/在血漿中的濃度，大部分的藥物在身體裡面的排除率是以固定的比例進行的(體內的剩餘比例)，舉例來說:假設原本體內殘留藥物10單位，第一小時排除了5個單位，第二小時只排了2.5個單位，第三小時僅排出1.25個單位，這種以固定比例(皆為1/2)遞減的情形稱之為first order elimination。 僅有少數的藥物在體內是以固定單位來排除(例如:heparin) ★ 身體的總清除率約等於肝臟＋腎臟＋其他部分(肝和腎佔了最大部份) --

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