(2) Antagonists拮抗剂： 主要作用干扰其他分子和receptor结合 (3) 例﹕acetylcholinesterase inhibitor 常用於解决手术过後肠胃蠕动慢的问题，肠胃道蠕动主要是副交感神经控制，而副交感神经的传递物质是乙烯胆硷，会被cholinesterase胆素脂酶水解，当抑制酶水解反应时可使乙烯胆硷不被破坏，让乙烯胆硷再体内作用比较久，表现类似副交感神经兴奋时的反应，此反应称cholinemimetic effect(拟副交感神经作用)。 (4) pindolol是交感神经阻断剂，除了接在β adrenoceptor可当antagonist拮抗剂，也有部分agonist致效剂的功能 (a) pindolol单独使用时，有致效剂的功能 (b) 当有另一种内生性致效剂(像是正肾上腺素)一起使用时，因为都接到β adrenoreceptor上，所以此时的pindolol便具有拮抗剂的功能 二、 药物接受器的种类(nature of drug receptors) (1) Regulatory proteins调节蛋白： 神经传递物质(neurotransmitters)、制泌素(autoccoids)、贺尔蒙(hormones) 属於此类 (2) Enzymes酵素： 存在细胞膜内或横夸细胞两侧，例如methotrexate(MTS)主要作用在 dihydrofolate reductase上，抗癌药上常常使用，可影响癌细胞DNA的作 用；也可用於类风湿性关节炎(RA)的患者 (3) Transport proteins运输蛋白： 毛地黄的cardioglycosides(强心配醣体)，作用在细胞膜上的钠—钾ATP 酶(属於运输蛋白)，用於治疗心衰竭的病人 (4) Structural proteins结构蛋白﹕ 例如colochicines秋水仙素，是一种生物硷，常用於痛风急性发炎的患 者，会和tublin(一种细胞的结构蛋白~~细胞分裂时会出现)结合，结合後 会抑制microtubules进行聚合化，而达到抑制发炎的效果。 三、 药物接受器的功能Function pf drug receptors (1) 决定药剂浓度和药理反应之量的变化 Ligand-receptor binding L＋R←K2K1→LR→Response K1是一个反应向右的结合常数，往右走LR在继续进行反应，但药物和接受器的键结并不强，所以有部分LR往左走打开键结 (2) Ligand-receptor binding(在平衡时)，式子可改写成 K1(L)(R)＝K2(LR) (L)(R)／(LR)＝K2／K1＝Kd L＝free ligand R＝unoccupied receptor未结合的接受器 LR＝Ligand-receptor xomplex K1＝association rate constant结合常数 K2＝dissociation rate constant解离常数 Kd＝equilibrium binding constant平衡状态时的binding constant(和之前所讲的KD不同) (3) cone-effect Curve&Receptor binding of Agonists 公式可不用记，把图表中的Kd改成KD (A)(B)两图代表同一个药物，横座标都是药物的浓度，(A)图纵座标代表反应的程度；(B)图纵座标代表和接受器结合的程度 (a)A图： 随者药物的剂量增加，反应也会逐渐增加，当剂量达到很大时，会出现一个最大反应，这个最大反应就称为Emax，如果把最大的反应定义为1，它的一半就是0.5，也就是达到最大反应程度一半，那时所对应到的横座标的值就称为EC50。(ED50和EC50的差别是在於图型上是否有取对数。前者为取对数的sigmoid~~S图型；後者则无!!!临床上常用ED5096。) E＝EmaxC／C＋EC50 例：如果要达到最大反应程度的80%，从图中可知道Emax和EC50，带入公式中即可求出需多少剂量 (b)B图 随者药剂量的增加，药物和接受器的结合程度也逐渐增加，当给药剂量越来越大时，最後接受器可以跟药物结合的位置都被结合了，就回得到Bmax，把最大的结合程度定为1，那最大结合程度一半往下对到横座标药物浓度就称为KD 一个药物当没有spare receptors时，EC50＝KD，此时两图会完全重合；有spare receptors时，KD＞EC50~~ 四、Graded dose-Response relationship (1)maximal effect＝efficacy﹔potency(药效) ★这两个定义可参考第一本共笔 (2)shape of dose-response curve(剂量反应曲线的斜率) 此图是前面两个图的横座标取对数，产生S型的线条 图形的斜率牵涉到临床上给要产生药效的时间和是否安全 例：假如有三条曲线，a曲线斜率很大，b曲线和上图相同，c曲线斜率很小则 a曲线代表给要之後很快产生药效，却比较危险，因为血中浓度冲上去太快，可能很快的就达到中毒的血中浓度 b曲线是比较适中的曲线 c曲线代表可能要过很久才会产生药效 (3)Variability变异性 图中的十字型的变化，代表不同个体对药物的反应性不同，和基因有关。 hypervaribility：对药物比较敏感，只需要较少的剂量就有足够的药效 hypovaribility：对药物较不敏感，需要较多的剂量才能达到足够的药效 metavaribility：和上面两者都不同，例如大部分的人喝咖啡可以提神，但有些人喝咖啡却会想睡觉 五、 (1)Quantal dose-response pplot图在新药开发的过程中常常使用 (2)上图是给予一种新药观察老鼠降血糖的作用，横座标代表药物的使用剂量， 纵座标代表给要之後达到药效的个体百分比(percent individual responding)。白色方格代表剂量逐渐增加时达到药效的个体数百分比，当剂量逐渐升高，白色方格逐渐叠加上去直到100%，表示所有的个体都达到药效，再画出黑色曲线，也就是较上面的曲线，然後再将白色方格放到横座标上，就会产生下面的钟型图。 (3)左图 当曲线达到最大药效的个体百分比一半时所对到的药剂量就是ED50(半数有效剂量)，和EC50不能搞混，因为此图做实验的对象是动物不是人，但两者之间有转换的公式可使用，再由下面的钟型图可以发现，个体对药剂量的敏感度大都集中在中间的位置，靠左边的是hypervariability，靠右边的是hypovariability (4)右图 当药剂量增加到很大时，个体会逐渐出现死亡的现象，当曲线达到最大服药致死个体百分比一半时所对到的药剂量就是LD50(半数致死量) (5)开发一种新药，使LD50(or TD50)／ED50要大於30才可有开发新药的空间，这两者的比值称为TI(Therapeutic index)，若TI值很小使用要必须十分小心 median effective dose(ED50)－半数有效剂量 median toxic dose(TD50)－半数中毒剂量 median lethal dose(LD50)－半数致死剂量 therapeutic index(TI)－治疗指数，表示药物产生毒性的剂量和临床上产生有效治 疗反应剂量的比值为TI(Therapeutic index) TI＝LD50(or TD50)／ED50 上图的用药事镇静安眠药，用在小鼠身上会有睡眠效果，剂量加大会死亡，它的TI值＝4(400／100)，不是很安全的用药 六、 上图是GABA的receptor，GABA的receptor本身和GABA结贺或和一些作用剂(agonists)结合後，可造成Cl-离子通道打开，Cl-会跑进来，对细胞模有稳定作用 ★ GABA是一种抑制性的神经传剂物质 (1) Affinity亲合力(action site，allosteric site) 药物跟接受体结合後会有亲合力的存在 (a) action site作用部位 作用剂结合到接受体上的action site後，可以造成接受体的离子通道打开或活化 (b)allosteric site调节位置 有些结合位置在离action site较远的地方，图中的barbituate(一种镇静安眠药)和benzodiazepine(一种焦虑解除药)，可调节Cl-离子通道的开关，对中枢神经产生抑制的效果。 (C)picrotoxin会引起中枢神经过度活化，在这张图中会阻断离子通道打开 七、媒介作用剂和拮抗剂的药理作用 (1.) Agonists作用剂可分full agonist、partial agonist两种 (2.) Antagonists拮抗剂可分competive(reversible) antagonists和noncompetive(irreversible) antagonists 八、full agonist、partial agonist图形上的差别 两者最大的差别在於maximal efficacy(最大效力)的不同，full agonist的efficacy 比partial agonist的efficacy大 九、Agonists和competive(reversible) antagonists图形上的差别 左边那条曲线是还没加竞争性拮抗剂的作用剂，右边曲线的作用剂加了竞争性的拮抗剂，可发现曲线整个向右移，只要加重作用剂的剂量，可恢复原本最大的效力，所以又可称竞争性拮抗剂是可逆的拮抗剂。 十、Agonists和irreversible antagonists图形上的差别 上面那条曲线是还没加不可逆拮抗剂的作用剂，下面是加了不可逆拮抗剂的作用剂，可发现不管加多少作用剂也没办法使maximal efficacy恢复原本的值 十一、To mediate the action of pharmacological agonist/antagonist (1) Chemical antagonis是化学作用上的拮抗而非药理上的 例heparin是抗凝血物质，带正电，属於弱酸，可被弱硷的protamine接合，使heparin不能和receptor结合，故是化学上的拮抗 (2) Physiologic antagonism是生理上的拮抗 例glucocorticoid可使血糖升高，insulin可使血糖降低，在生理作用上两者是拮抗的，但他们作用在不同的receptor上，不属於药理上的拮抗 十二、Recptor regulation (1) Upregulation向上调节：receptor数量增加来调节，当有拮抗剂占住receptor时会使receptor变少，身体会自动调节把receptor变多，使药效不会下降 (2) Downregulation向下调节：利用receptor数量减少来调节，可分为 (a )desensitization去敏感性：身体保护机制的一种，当使用药物很久，为 避免被药物过度的兴奋，会对药物的敏感性降地甚至没有，但停止药 物後身体会恢复原本对药物的敏感性 (b)tachyphylaxis作用渐减性：当用药很久，药剂没有刚开始的药效，即 是加重剂量也没办法恢复所想要的药效 (c)tolerance耐受性：当用药很久後，药效降低，把剂量加重後，可恢复 到原本的药效 (3) spare receptor：增加对药物的敏感性 十三、说明receptor regulation接受器的自我调节 最上面为正常的接受器，中间的是downregulation，最下面的是upregulation 十四、Drug-Receptor之间的键结 (1)共价键结合可以作用很久，如不可逆拮抗剂和受器的结合。 9/25第二节 Basic principle of pharmacology Drug receptors＆pharmacodynamics By启翔 十五、接受器的去敏感现象(desensitization)<仅以β-adrenoceptor 为例子> (1) β-adrenoceptor是一种以G protein coupled的receptor，而这种G protein的 effector就是一种叫adenylate cyclase 的膜蛋白，可将细胞内的cAMP量提升，因此我们可以测量细胞内cAMP的量来衡量β-adrenoceptor agonist作用的效果。 从图上我们可以得知起初cAMP的量开始增加，接着渐渐下降，将agonist移除後ㄧ段时间cAMP的量才可继续上升，而这段空窗期间就称之为β-adrenoceptor的去敏感现象(desensitization) (2) 探究其原因是因为当β-adrenoceptor agonist接上receptor後，除了会活化Ｇ蛋白(Gs)外同时也会引发receptor上靠近C端的三个OH基磷酸化，磷酸化後的ＯH基就可以接上一种称为β-arrestin的蛋白进而阻挡了G protein的活化位置，但随着agonist移除後的一段时间，β-arrestin也可解离出来 十六、Spare receptor的存在可以增加受体对药物的敏感性 (1) 如果没有spare receptor存在的话那此药物的KD就会等於EC50，但如果有spare receptor存在的话那此药物的KD就会大於EC50 (2) 这边老师做了个比方:假设今天今天没有spare receptor存在时，而膜上有四 个接受器，根据EC50的定义即必须在四个受体上接上两个位置，但当有spare Receptor时存在受体的数量可能会多达二十个，这时只要在其中接上两个 就可和左边引起相同的反应，受体的灵敏度大大的提升(药剂的量也可以大 幅减少) 。 (3) 但临床上在真正使用药物达到我们所需疗效时，药物和receptor所结合比率仅占20-30%左右，所以平常很少去探讨spare receptor，但他的存在确实能增加受体的敏感性。 十七、受体存在的位置: (1) Intracellular receptor(细胞内)：这种受体的药物必须能够自由的进出细胞内外，所以此药物必须有一定程度的脂溶性(如:corticosteroids、vitamin D、mineralocorticoid等等)，此类的receptor在与药物结合後通常会使其上的DNA结合位的裸露进而结合在DNA上(开启)细胞内DNA的表现情形 图片说明：当受质与接受器接上时会使接受器上hsp90的蛋白质离开，让接受器上的DNA结合位裸露，此外接受器上本来就存有些促进转录有关的部位也会在这时被活化 (2) Transmembrane receptor(穿膜型)：有的膜本身即是离子通道，某些有则需开启其他中间介质像是G protein等等，下面就来看看它们作用的例子吧 (a) epidermal growth factor(EGF)：EFC的受体是一种双单元的结构， 接上EFC时才会彼此靠拢成为active dimer的形式，并磷酸化(活化)内侧端的催化位(tyrosine rich的部位)这样就可以使它的受质蛋白磷酸化继续开启了下面的反应 (b) 离子通道部份： ★ nicotinic receptor部分是属於钠离子管道。 ★ Glutamate则是属於兴奋性钠和钙离子管道，活化时钠跟钙会流入细胞内，钾离子则会流出细胞外，不过平时（未接上glutamate时）此通道则是被镁离子给占据，在这glycine结合位是作为共同帮助glutamate的功能(也就是所谓的allosteric site)。 ★ GABA、Serotonine都是属於氯离子管道。 ★眼镜蛇毒(scorpion toxin)即是阻断了钠离子通道，使正常的动作电位过程无法产生造成了神经性的毒性 ★美洲箭毒则是阻断了位於neuromuscular junction的nicotinic receptor使的被射中的动物肌肉无法收缩而麻痹 (c) G protein coupled receptor：G protein可分为α β γ三个subunit以α最为重要，可以和GTP结合去开启下面反应，G protein同时也决定了G protein coupled receptor的种类。 图面说明:其中receptor部份在交感副交感用药时还会详述，有关G protein部份可分为三种，Ｇs是兴奋性、Ｇi是抑制性的，除了让钙离子浓度下降外还可使钾离子通道打开使细胞处於过极化的状态、Gq类似於Gs只不过它的effector是PLC也就是phospholipase C 下面来复习一下令人觉得奇怪怪的生化吧~~~ (a) Gs coupled receptor在接上受质後，αsubunit接上了GTP跑去活化了adnylate cyclase 使的ATP转变成cAMP，cAMP的量上升後就可以去活化cAMP-depentnet kinase使的下面的一连串反应开始进行，不过cAMP也会被一种叫做phophodiesterase(PDE)的enzyme分解成5-AMP而失去作用，某些PDE的抑制剂已经被开发为药物作用於延长男性性功能的用途上(如大家所熟知的威而钢即是PDE 5 inhibitor) (b) Gq coupled receptor在接上受质後，Gq protein去活化位在细胞膜上的Phospholipase C把细胞膜上的磷脂质(PIP2)分解成IP3和DGA，DGA可以去活化protein kinase C，IP3则是可以去使存在於内质网中的钙离子释放，钙离子可和携钙素(CaM)结合又可活化一些CaM-dependent protein kinase。 十八、药物的疗效与副作用 (1)药物和接受器结合後会产生药物-接受器复合体，进而产生疗效或副作用， 我们可依产生形式分为三类 (a) 第一种是指和药物结合後的complex作用在同一个effector上，例如prazosin可以阻断血管平滑肌上的α受体进而达成降血压的的目的，但阻断血管平滑肌上的α受体会导致当病人姿势改变时无法第一时间藉由兴奋α受体调整血压而造成姿势型低血压。 (b) 第二种是和药物结合後的complex作用在不同部分而产生了两个效果分别为作用和副作用，例如Digitalis作用在心脏时可抑制ATPase的活性使钙离子滞留於心肌细胞内加强心脏跳动功能，但同时也会作用到肠胃道部份ATPase造成恶心、呕吐，作用在中枢ATPase的则会使人视力改变等。 (c) 第三种是一个非选择性阻断剂的例子：譬如β受体的阻断剂无法选择性的阻断β１或β２就可能在减低心跳(β１)的同时也造成支气管平滑肌收缩(β2)。 十九、药物动力学(Pharmacokinetics) 在介绍药物动力学前必须先介绍两个名词: (1) Clearance(CL)：清除率，它是指生体内将药物排泄出去的能力，它可以表示成：CL=排除率/在血浆中的浓度，大部分的药物在身体里面的排除率是以固定的比例进行的(体内的剩余比例)，举例来说:假设原本体内残留药物10单位，第一小时排除了5个单位，第二小时只排了2.5个单位，第三小时仅排出1.25个单位，这种以固定比例(皆为1/2)递减的情形称之为first order elimination。 仅有少数的药物在体内是以固定单位来排除(例如:heparin) ★ 身体的总清除率约等於肝脏＋肾脏＋其他部分(肝和肾占了最大部份) --

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