世界首個完全由AI設計的CRISPR基因編輯器來了！已成功編輯人類DNA，且免費開源 https://www.linkresearcher.com/theses/bbc82c0e-c76d-46be-b4e8-0eca3a072e02 撰文丨王聰 編輯丨王多魚排版丨水成文 CRISPR基因編輯是公認的21世紀以來最受關注、最具突破性的生命科學突破，自2012年正式 誕生後，短短8年後就獲得了諾貝爾獎的認可，去年年底，首款基於CRISPR的基因編輯療法 獲得FDA批准上市，用於治療鐮狀細胞疾病和β-地中海貧血，開啟了遺傳疾病治療的新篇章 。 近幾年人工智慧領域的快速發展，有望解除受到自然演化限制的基因編輯器，進而幫助設計 出更具適應性、更強大的基因編輯器。 2024年4月22日，AI蛋白質設計公司Profluent宣布推出OpenCRISPRTM計劃，發布了全球首 個開源的人工智慧生成基因編輯器——OpenCRISPR-1。 就像基於大語言模型的ChatGPT產生一篇新文章一樣，大語言模型也能產生全新的蛋白質。 而現在，Profluent 公司展示了一種完全由人工智慧從頭設計的基因編輯器，並進行了首次 成功的人類基因組精確編輯。 值得一提的是，OpenCRISPR-1是開源的，不僅可以免費用於科學研究，而且可以免費用於商 業用途。這為提高基因編輯療法可及性以及降低基因編輯療法成本鋪平了道路，有助於加速 開發目前無法治癒的數千種遺傳疾病的治療方法。需要指出的是，Profluent 公司開源了人 工智慧生成的基因編輯工具，但並未開源該人工智慧技術。 Profluent 是一家創立於2022年AI蛋白質設計公司，致力於透過人工智慧從頭設計全新蛋白 質，進而開發突破性藥物和療法。其基於大語言模型的AI工具能夠讀寫任何類型的蛋白質， 包括酵素、基因編輯器、抗體，以及整個蛋白質宇宙。目前該公司已完成總額4,400萬美元 的融資。 這家新創公司使用了一個在大規模序列和生物背景中訓練的大語言模型（LLM），產生了數 百萬種不同的非天然的CRISPR樣蛋白，從而指數級擴展了幾乎所有已知的CRISPR家族。該公 司的成就是基因編輯領域的一個重要里程碑，有望加快針對多種遺傳疾病的精準治療的發展 。 OpenCRISPR-1的具體情況被發佈在了預印本平台bioRxiv上，論文題為：Design of highly functional genome editors by modeling the universe of CRISPR-Cas sequences。 產生多種CRISPR相關蛋白家族 SpCas9是來自化膿鏈球菌的CRISPR核酸酶，也是目前最廣泛使用的基因編輯器，其在嚮導RN A（gRNA）的引導下靶向切割目標位點的DNA雙股，進而實現高效的基因編輯。而由人工智慧 從頭產生的OpenCRISPR-1，由Cas9樣蛋白和gRNA組成，該Cas9樣蛋白的胺基酸序列與SpCas9 相比有400個突變，與任何其他已知的天然CRISPR相關蛋白相比有近200個突變，但其顯示出 與SpCas9相當或更好的基因編輯活性和特異性。 研究團隊詳細描述了OpenCRISPR-1的生成和表征。在人類HEK293T細胞系中，通過質粒遞送 的OpenCRISPR-1，在多種基因組靶點的編輯和脫靶檢測中，表現出與SpCas9相當的基因編輯 效率和更高的特異性（在一些編輯位點顯著降低脫靶率）。 此外，當與AI生成的脫氨酶結合時，OpenCRISPR-1也能夠發揮鹼基編輯（Base Editing）的 功能，在一組目標位點顯示出穩健的A-to-G編輯。 生成的在人類細胞中進行基因編輯 目前，Profluent 公司正在研究純化的核醣核蛋白（RNP）複合體形式的的OpenCRISPR-1在 全基因組層級的特異性和行為。 OpenCRISPR-1是第一個版本，Profluent 公司鼓勵人們使 用和測試OpenCRISPR-1，並提供回饋，從而幫助迭代和推進OpenCRISPRTM計劃。 阿里·邁達尼 Profluent 公司聯合創始人兼CEOAli Madani博士表示，嘗試利用人工智慧設計的生物系統 編輯人類DNA是一項科學登月計劃，我們的成功指向了一個未來——人工智慧可以精確設計 出所需的東西，為疾病創造一系列客製化的治療方法。 需要指出的是，儘管人工智慧生成的基因編輯器潛力巨大，但它們不太可能在短期內影響醫 藥領域格局，因為它們還需要在臨床前研究和臨床研究中進行進一步的安全性和有效性的證 明。 儘管如此，基於大語言模型的生成式人工智慧技術的快速發展讓我們看到了一個未來，在這 個未來，藥物和治療方法可以迅速為個人量身定制。 Profluent 公司取得的這項突破標誌著基因編輯新時代的開始，在這個時代，人工智慧在 設計可能徹底改變醫學的工具方面發揮著核心作用。隨著這項技術的不斷發展，它有望使我 們更接近一個世界，在這個世界，基因疾病的精確治療比以往任何時候都更容易獲得且有效 。 參考連結：https://www.profluu.bio/ https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.22.590591v1 --

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