制约性免疫反应 作者：郭朝祯　台湾大学微生物与生化学研究所 张贴日期：2009/2/6 制约性反应是一种条件反射，主要牵涉到学习、记忆与情境之间的关联性反应。也就是说 ，两件不相干的事物在次序性上搭配出现，并且形成既定的规律後，大脑对第一次出现事 物的记忆，会联想到第二次出现的事物。 情境的再现 也许是醉人的旋律，或者是茉莉的花香，掀起你心中早已沉淀的温柔，让你想起在过往时 空里足迹曾亲吻过的小径，一弯弯的真情，甚至是那段抨然心动的甜蜜，在你心中千回百 转、余波荡漾。刹那间，这股难以捉摸的情感，彷佛是千年的等待。你甚至希望「血脑障 壁」瞬间成为铜墙铁壁，紧紧地锁住这千载难逢的一刻，让它在你心中多逗留一会儿。 这是因为当时的情境，随着感觉的联结而凝聚在一起，放在你心里一个阳光照不进的角落 。你会以为它已经气息袅袅，甚至认为它已经枯萎了。但是，当相似的情境再度降临，触 动了你那根敏感的心弦时，不知不觉地，你乘着音符的节奏，着迷在一息温馨的气味中。 在这个时候，那曾经消逝的感动依然魅力不减，在你的泱泱心园中风华再现。这不仅是「 原味觉醒」，也是一种本能性学习後的反应。在日常生活中，我们不知不觉地就被这样子 的学习给制约了。 制约性反应的起源 制约性反应（conditioned response）是由俄国的生理学家巴夫洛夫（Ivan Petrovich Pavlov, 1849 ~ 1936）在 1904 年提出的，目的是探讨学习、记忆与情境反应之间的关 联性。巴夫洛夫以研究心脏搏动、神经生理、大脑功能与消化系统闻名於世，是 1904 年 诺贝尔医学奖的得主。他苦心钻研制约性反应，确立了行为反射的机制，且对於学习、记 忆跟生理反应的联系，提供了一个良好的研究模式。 当他在研究动物的消化液分泌反应时，发现他的实验动物——狗，除了对食物的刺激会分 泌唾液以外，一些与食物共同出现的刺激元，像是装食物的盘子，喂食人员的身影，实验 场所的开门声，也会使牠产生唾液分泌的反应。为了了解这样的机制与其中的奥妙，他依 据这个结果设计下列的实验进行更深入的探讨。 首先，他在喂食前先以铃声提示，之後再给狗食物，牠便会流口水。但是当铃声与食物配 对出现多次以後，虽然仅仅出现铃声而不喂食，也能引起狗的唾液分泌反应。 根据这样的现象，巴夫洛夫认为，由於食物本身就有诱导唾液分泌的功能，可以视作是一 种非制约性刺激元，引发的唾液分泌反应是非制约性反应（unconditioned response）。 铃声本身不会刺激唾液的分泌，必须与食物配对多次以後，才能独自地诱发唾液分泌的反 应。因此，铃声可以视作是一种制约性刺激元，铃声引起的反应则称作制约性反应。 学习与记忆 制约性反应必须仰赖学习及记忆的形成，才能把两种完全没有关系的经验结合在一起。这 类的学习可以充分地显示不同刺激元之间的关联性，以及这一个关联引发的惯性生理反应 。 学习的定义指的是「新的历程使行为渐渐发生改变，而建立了新的行为。」经过学习的过 程，生物体才能把各式各样的讯息变成记忆。也就是说，记忆的产生是由学习的过程而来 的，并且建立在过去学习的经验上。学习包括讯息的贮存，以及在个体所处的情境下，能 回忆或唤起这些讯息，并对当下的状况做出适当的反应。 制约性反应的应用 在制约性的训练过程中，可以分成两个阶段。第一阶段必须先给予实验动物一种制约性刺 激元，也就是一种感官性的刺激，但是本身无法引起预期的反应，例如前面提起的铃声。 之後，随即给予一种非制约性刺激元，它是一种非感官性的刺激元，本身有能力引起预期 的反应，像是食物。在这个时候，制约性刺激元／非制约性刺激元的前後相关性，与动物 体内所引发的生理反应，有了第一阶段的初步联系。这一个联系在动物脑中会形成短暂的 记忆，也就是记忆形成阶段。 第二阶段则是在间隔数日後，再给予原来的实验动物制约性刺激元，来进一步刺激实验动 物。动物脑中的记忆便会被唤起，进而产生相同的生理反应，也就是记忆唤起阶段。因此 ，制约反应并不仅限於巴夫洛夫研究的唾液反应，它可以是各种的生理反应。 制约反应牵涉到的是利用学习与记忆唤起的方式，以制约性刺激元取代非制约性刺激元的 使用，并且能同样达到非制约性刺激元引发的生理反应的期望值。因此，在实验或环境中 ，可以设计不同种类的非制约性刺激元，并搭配适当的制约性刺激元，便可以达到预期的 非制约性反应。例如，在制约性刺激元的利用上，可以是声音的听觉刺激，气味的嗅觉刺 激，或影像的视觉刺激。 视实验的需要，非制约性刺激元有各种不同的变化，因此在选择上就有较大的弹性空间。 它可以是引发兴奋、痛苦，或增强免疫反应的药物，也可以是引发渴望反应的食物，或者 是引发恐惧反应的人为动作或天然灾害。 在充满天敌的自然环境中，野生动物对於制约性恐惧反应的学习效果尤其明显。因为在逃 脱生死存亡的关卡後，环境中的个别刺激，例如攻击者的样子、声音、气味会融合成一个 情境，这一个情境与被猎杀的压力会形成一种恐惧的经验。当下次再身历其境时，这些相 关的线索会使动物产生危机意识与预备动作，以应付曾经遇过且即将来临的危险，并利用 这样的经验逃过一劫。反之，如果不能受一次教训学一次乖，一旦面临「饿虎扑羊」的生 死存亡时，就只能乖乖地束手就擒。 在生物药学的研究上，如果选择治疗药物当非制约性刺激元，这时候制约反应的目的，往 往是要减少药物的投予次数，进而降低药物代谢对身体产生的副作用，但仍然维持治疗的 有效性。也就是说，只要制约性刺激元与非制约性刺激元配对成功，并建立起反应关联性 ，日後即使在制约性刺激元的单独存在下，也能诱导出相同的强度，以及与原先非制约性 刺激元产生的相同反应。 制约性免疫反应的意义 制约性反应的应用范围极广，许多免疫反应在药物的辅助下，也可以经由制约性训练的方 式予以调控。制约性反应本身须仰赖学习记忆的形成，而神经系统与学习、记忆及认知的 形成有密切的关联，并且对免疫细胞具有调控的能力。早期的研究也证明神经细胞的轴突 能延伸到免疫系统，而免疫细胞也会存在於中枢神经系统内。因此，制约性免疫反应的研 究模式，除了用来做为探讨学习与记忆的研究工具外，也常用在研究中枢神经系统与免疫 系统的互相调控机转上。 从过去的研究中得知，免疫细胞中的毒杀性Ｔ淋巴细胞与自然杀手细胞的活性，确实可以 经由制约性的训练而增强，并且具有毒杀淋巴癌细胞的能力。而且，这种训练仅需要一次 的制约性刺激元∕非制约性刺激元的配对便可以完成。但是，毒杀性Ｔ淋巴细胞与自然杀 手细胞活性的提升，却有着大不相同的意义。 毒杀性Ｔ淋巴细胞具有抗原特异性的T细胞接受器，以及组织相容性的抗原限制，它的毒 杀作用需要抗原之前刺激来诱导，或者必须有抗原呈现细胞的辅助才可以进行。这样的过 程使得毒杀性Ｔ淋巴细胞的活化过程比较慢，但是在对抗病毒、感染细胞或肿瘤细胞的免 疫反应上，具有较高的专一性。 相对地，自然杀手细胞的活化就不必如此大费周章。在生物体刚刚受到感染时，它便可以 快速地紧急动员。也因为如此，它就成为对抗病毒、肿瘤细胞的第一道防线。因此，在免 疫反应的初期，往往需要仰赖较不具专一性的自然杀手细胞的活性保护，立即做快速的初 步防御。 虽然自然杀手细胞活性的活化过程没有记忆细胞的生成，不会因再次的感染而增强它们对 该抗原的抗性，但是它们毒杀标的细胞的致死机转，和毒杀性Ｔ淋巴细胞的机转颇为相似 。穿孔素（perforin）与颗粒溶解（granzyme）正是两者共有的攻击武器。 在防御病毒的感染和对付癌细胞时，这两种细胞会制造并释放穿孔素，使标的细胞产生孔 洞，同时释出颗粒溶解进入标的细胞中，最终导致标的细胞步入自戕的结局。此外，自然 杀手细胞上具有免疫球蛋白Ｇ这类抗体的 γ－免疫球蛋白接受器，因此它也可以经由免 疫球蛋白Ｇ的抗体依赖型细胞的媒介毒性作用，直接接近标的细胞进行毒杀。 研究结果也显示，比较容易受到水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒或疱疹病毒感染的病人， 他们体内相当缺乏自然杀手细胞。因此，对於这一类疾病的治疗来说，如果能以制约性训 练来增强自然杀手细胞的活性，在第一道防线上直接扞卫病原菌的入侵，便能降低组织及 器官所受到的伤害。 制约性自然杀手细胞活性反应 在制约性自然杀手细胞的训练过程中，樟脑的气味通常被用作制约性刺激元，而聚肌苷酸 —聚胞苷酸则用来当作非制约性刺激元。其中，聚肌苷酸—聚胞苷酸是人工合成的双股核 醣核酸（RNA），它会诱发自然杀手细胞的活性。这个活性会在注射聚肌苷酸—聚胞苷酸 的 24 小时後达到最高峰，之後会随时间增加而递减。 在实验的第１天，先让老鼠暴露在樟脑气味下 1 个小时，随即注射聚肌苷酸—聚胞苷酸 。第３天，再以樟脑气味刺激老鼠 1 小时，但不给予聚肌苷酸—聚胞苷酸。经过这一个 制约训练的老鼠的记忆会被唤起，体内原已降低的自然杀手细胞活性也会因此而再次增强 。而且这个活性不仅高於未经制约训练的老鼠，还可以有效地抑制老鼠体内肿瘤细胞的生 长。 由上述的研究发现，制约性自然杀手细胞活性反应需要中枢神经系统的参与及调控。这一 个调控的路径可以区分成输入及输出两者。参与输入途径的调控因子在制约性联系阶段， 即记忆的形成过程中，扮演重要的角色，输出途径的调控因子则与记忆的唤起相关。因此 ，两个路径的相关因子是制约性自然杀手细胞活性反应的必要条件。 在记忆形成的阶段，免疫系统释放的 β－干扰素把制约性刺激元／非制约性刺激元的前 後相关性，与动物体内所引发的自然杀手细胞的增强反应，在中枢神经系统中建立联系， 进而在动物脑中形成短暂的记忆。在唤起阶段，类鸦片系统、下视丘－脑下腺－肾上腺皮 质轴系、儿茶酚氨、麸胺酸及乙醯胆硷系统都会被活化，导致自然杀手细胞的活性增强。 这样的现象更显示出在制约性自然杀手细胞的活性反应里，并非只由单一的神经元及单一 的神经传导素来处理所有的讯息，而是由彼此间衔接的神经系统做联系，使讯息的沟通更 有效率，快速媒介出所期望的生理反应。因此，在脑中不见得可以找到某一个特定区域掌 管所有的学习。往往是不同的神经结构或神经系统在不同的区域活化，以操控不同的学习 过程。 例如，在制约性味觉厌恶反应的过程中，阿控搏核处的乙醯胆硷浓度的增加，对动物停止 摄食的行为具有调控功能。另外，在制约性恐惧反应里，杏仁核中的侧核是以听力刺激做 为制约性刺激元输入的地方，而中央核是引发恐惧行为出现的介面，两者的活化是达成压 力反应的必要区域。由此可见，追踪不同神经传导素的活化，以及相关神经区域的参与， 更有助於了解不同模式的制约反应机制。 因此，制约性自然杀手细胞活性反应的意义，不但显示出中枢神经系统与免疫系统能互相 影响，两系统间能透过细胞激素与神经传导素，以及所属的专一性受体分子来进行调控。 甚至，免疫系统也能经由学习、记忆的方式来提升活性。由於自然杀手细胞的活性在生物 体的抗癌、抗病毒及抗菌功能上，扮演着重要的角色。因此，如果能以制约性训练的方式 ，对它们的活性做长期而有效的调控，也就能降低我们对提升自然杀手细胞活性药物的依 赖，并且在临床医学发展上提供免疫性治疗的参考依据。 制约性调控免疫功能的最终目的，在於能够更有效地对抗外来病原或癌细胞的生长，同时 取代传统的纯粹化学治疗或放射性治疗的功能。然而，因为所使用的樟脑气味具有刺激性 ，且味道并不能被大多数人接受，因此寻找合适的制约性刺激元，也是一个重要的工作。 在现代的医学科技里，除了讲求药效外，也注重心情的舒适及愉悦。因此，未来可以对制 约的配对条件做适当的修饰，重新选择更适当的制约性刺激元做为聚肌苷酸－聚胞苷酸（ 非制约性刺激元）配对的考量，例如咖啡、薰衣草、迷迭香、天竹葵、玫瑰等香味，或者 改以听觉刺激，例如以大悲咒、摇滚乐、舞曲当作制约性刺激元。以这个学习记忆模式来 调控免疫系统，并达到心理生理平衡的境界。 深度阅读 * 邵郊（民 82）生理心理学，页435-445，五南图书出版有限公司，台北市。 * 郭朝祯（民 90）胆硷性神经系统在制 约性自然杀手细胞反应所扮演的角色，国立 中兴大学生物科技学研究所硕士论文。 * Thompson, R.F. (1986) The neurobiology of learning and memory. Science, 233, 941-947。 * Abrams, T.W. and E.R. Kandel (1988) Is contiguity detection in classical conditioning a system or a cellular property? Learning in Aplysia suggests a possible molecular site. Trends in Neurosciences, 11, 128-135。 --

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