這種藥每年可拯救數萬名患者，卻面臨生產危機 http://myhealth911.com/20170607_988266.html 希望越來越多的醫生認識罕見病、關注罕見病，希望更多的社會政策支持罕見病、支持孤 兒藥的研發，如此，甚好。作者 |廣州市婦女兒童醫療中心兒科蠟筆小新 一、銅是人體必需的微量元素之一 銅是人體必需的微量元素之一，成人體內含有100-150 mg，其中約50%-70%在肌肉和骨骼 中，20%在肝髒，5-10%在血液中，少量銅作為細胞新陳代謝酶的輔酶。 銅在人體內具有重要的生理功能，例如維持正常的造血機能、維護毛發正常的色素和結構 及保護肌體細胞免受超氧離子的毒害等。 二、銅缺乏或過多均可致病 銅在人體內維持一定的水平，有利於兒童正常的生長發育。銅缺乏可導致貧血、發育停滯 、骨骼及毛發發育異常等。 銅缺乏或過多都會機體造成不利影響而致病。 但偏偏有這麼一些小朋友，他們體內一點都不缺銅。相反，他們沒法正常的代謝銅，無法 將銅排出體外，導致銅大量堆積在體內，進而損傷肝、腦、腎及眼睛等器官或組織。 這些小朋友被稱之為“銅娃娃”，醫學上稱之為肝豆狀核變性，又名威爾遜病（Wilson disease,WD），常由ATP7B基因突變所致，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。 三、什麼是“銅娃娃”？ “銅娃娃”的全球發病率約為1/3萬，亞洲的發病率高於歐美人群，東亞地區可達1/1萬， 以此推算，我國應有數萬“銅娃娃”。 以前，這類患兒多數在5歲後因肝病而就診，很少在5歲前發現異常。據統計，10歲前， 80%的病例因肝病而就診；10-18歲，50%以肝病就診，50%以神經精神疾病就診；成人期， 約75%的病例因神經精神疾病而就診；10歲以後，也有少數病例因腎髒、內分泌和血液表 現就診。 隨著幼兒園及小學入學體檢的廣泛開展，不少小朋友在因無關原因偶然進行肝髒生化檢查 時候發現肝功能異常，進一步檢查被確診“銅娃娃”。 基因突變導致血清中具有轉運銅至肝髒的銅藍蛋白合成減少，進一步引起膽道排銅障礙， 銅在體內大量蓄積。 銅排泄少了，就會到處沉積，引起人體各種組織器官功能障礙。沉積於肝髒就引起肝功能 受損，如果不及時干預甚至引起肝硬化和肝衰竭；沉積於腦袋則引起學習成績下降、性格 及行為改變、精細運動協調活動障礙及肢體無力等；沉積於腎髒引起腎髒損傷，出現血尿 或蛋白尿，偶可誤診為腎病綜合征等腎髒疾病；沉積於眼睛可引起視力下降，沉積於角膜 邊緣區域出現棕黃色或綠色改變，醫學上稱K-F環；還可以沉積於心、骨骼、血液系統… …總之銅到處都能沉積，只有你想不到，沒有它沉積不到。 四、“銅娃娃”怎麼治療？ 以前，對“銅娃娃”認識還不深，經常確診後不可避免地進展至肝硬化和肝功能衰竭，這 種情況下肝移植是保命的唯一措施。況且就算肝移植了，也無法逆轉神經系統損傷，輕則 性格改變，嚴重時可導致運動障礙、智力下降等殘疾，嚴重危害兒童健康。 後來，隨著認識的深入，許多“銅娃娃”能夠在疾病還不太嚴重的時候就被診斷，但臨床 上還是經常遇到發現太晚或治療不佳而需要肝移植的患者。 “銅娃娃”治療的核心在於減少銅的攝入以及想方設法把銅排出來，即減少來源和增加排 泄。 限制銅豐富食品攝入的療法非常重要，無銅飲食也確實能延緩疾病發展，但不足以作為單 獨的治療手段。 因此，排銅顯得尤為重要！ 五、青黴胺是“銅娃娃”的救命稻草 “銅娃娃”雖然無法根治，但有效干預可以使疾病得到良好的控製，及時發現及診斷的患 兒可以跟正常一樣地生活、工作和學習。 1956年，青黴胺因對重金屬完美的絡合作用得到認可，Walshe教授將它用於肝豆核狀病變 的治療。當然，治療的結果非常理想，青黴胺從此開始應用於臨床，並且在此後的60餘年 青黴胺一直作為國內外治療肝豆狀核病變的首選藥物。 排銅藥物中，目前仍推薦使用螯合劑治療，經驗最多的仍是青黴胺。 青黴胺是國內唯一的口服排銅藥物！ 青黴胺的作用是螯合銅，然後將銅從尿液中排出。青黴胺口服吸收良好，且80%青黴胺可 通過腎髒排泄。此外，青黴胺還可以有道金屬硫蛋白，減少銅在胃腸道的吸收。 青黴胺療效確切，但需要規律服藥，驟然停藥可導致肝病的顯著進展或肝衰竭，可導致死 亡，或只有肝移植才能存活。 六、青黴胺因利潤低停產？ 2017年2月14日中午，一位昵稱@孟瑩君在微博上發帖求助，說自己是一個罕見病威爾遜病 患者，需要長期服用青黴胺藥物輔助排銅，但因為發病率低，藥品利潤低，廠家停止生產 ，因此焦急地求助。隨後，該條微博被3萬多網友轉發。 青黴胺在國內只有上海某藥廠獨家生產，僅此一家，別無分店。肝豆狀核變性是罕見病， 青黴胺受眾人群少，銷量有限，加上價格便宜，對於廠家來說利潤非常有限。 一時間，各方患兒來我院開青黴胺，醫院僅有的庫存很快見底。青黴胺的驟然停藥對於“ 銅娃娃”患者打擊可能是致病的，嚴重可導致肝硬化、肝衰竭。 藥廠回應是因“原料供應緊張”導致停產，受到各方壓力，上海某藥廠迅速啟動應急方案 ，3月3日，第一批次共76萬片投放市場，並表示該產品生產狀態穩定，後續藥品將持續投 放市場。 作為目前青黴胺片唯一正常在產企業，如果藥廠長時間停產導致市場供應中斷，其後果不 堪設想。 七、青黴胺有替代品嗎？ 有醫學相關人員指出，二巰基丙醇是第一個有效的“銅娃娃”治療藥物。殊不知，相對於 口服藥，二巰基丙醇需要肌肉注射，常引起肌肉疼痛，使用極不方便，對於沒有醫學知識 的患者來說，使用安全性同樣值得擔憂。況且，二巰基丙醇療效並不如青黴胺。 據悉，國外越來越多的選用曲恩汀作為一線治療藥物，療效甚好。盡管1969年該藥便在國 外作為青黴胺替代品上市，但該藥並未在國內上市。 八、反思：青黴胺為何只有孤藥廠生產？ 青黴胺為何只有孤藥廠生產？從藥物研發角度看，製藥企業要針對一種疾病研發一種新藥 ，至少需要多少患者才能收回研發成本、獲得合理的利潤，獲得商業回報呢？ 根據JZMed 2014年報告，目前我國每個1類新藥研發成本為12億/個新藥，中國企業研發成 本占5-8%，維持現有行業利潤需要銷售額150-240億/個新藥，按此推算，至少需要30-50 萬個病例。 顯然，站在製藥企業角度看，研發和生產“銅娃娃”等罕見病的藥物並不劃算。沒有人願 意做虧本的買賣，同樣也沒有製藥企業願意做虧本的買賣。 其實，像“銅娃娃”一樣的罕見病數不勝數，據WHO報道，罕見病雖然發病率低，單個病 種占有人群比例很低，但罕見病病種繁多，所以總人群並不少。據悉，罕見病約6000餘種 ，占人類疾病的10%。 由於發病率低，病種多，認識少，我國罕見病很大一部分並沒有診斷出來，更不用談治療 。很多患兒被當成常見病治療，最終不明不白地死去，再生一胎，噩夢再次輪回。 與罕見病境遇相對應，像青黴胺這種專門治療罕見病的藥物由於需求少、生產企業少，也 成為孤兒藥，經常面臨著購買困難和斷貨危機。 真心希望越來越多的醫生認識罕見病、關注罕見病，希望更多的社會政策支持罕見病、支 持孤兒藥的研發，如此，甚好。 --

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