: 人類因為濫用抗生素而大量殺死了原本正常寄居在體內的自然菌種，而這個改變可能就是 : 現代各種文明病的來源之一。 : 不過這也只是一種看法而已，相不相信就看各人了。 說到抗生素，不得不說說盤尼西林。 N個月前在播的日劇，在江戶時代（1603年～1867年）做出盤尼西林，讓梅毒治療不再是 不可能的南方仁(大澤隆夫飾)，因為神乎其技的醫術，名聲傳遍整個江戶，甚至還出現 以他為名的護身符。 不過，真正做出盤尼西林約是半個世紀前的事，而且也不是日本人搞出來的。 底下，讓我們用詼諧的筆法來談談幾位真正對盤尼西林作出貢獻的科學家的故事。 今天讓你我先回到五十年前...。 假設，你身處戰場，被敵方狙擊手補尾刀，你倒在路旁，痛苦的你拼了命大喊： 「Medic！ Medic！　Medic！」 不遠處，一位甩著鋼盔扣，手臂上有著紅十字的醫護兵快速地朝你跑來。在他檢視完傷口 後，拿起水壺沖一沖，再從急救袋中拿出一小包白色粉末，倒在你的傷口上，最後用繃帶 包一包，拍拍你的頭，露出潔白的牙齒笑著說 「Hi~Buddy！你會沒事的！等會就可以下去領便當。」 果然，你被抬上擔架後送。過沒幾天，傷口因細菌感染，開始化膿流湯，全身發燒，伴隨 不自主的抽蓄。持續地，病菌侵襲著你全身。某天一早，你睜開眼睛，周圍一片光亮 有如置身在溫暖與幸福的光芒，眼前一位穿著潔白衣服的人正對你微笑著，見到此景 你不禁大喊： 「護士！快叫醫生一起出來看上帝！」 的確，你是已經見到上帝。細菌侵入腦下垂，沒得救了。 第一次世界大戰時，有很多軍人與平民就是死於細菌感染。醫院，甚至是戰場上，那一包 包的白色粉末就是當時最普遍的消炎藥物，磺胺。但是這種藥會大量地殺死人體的白血球 ，病人的抵抗力反而變弱，更加速了死神的召喚。 再回到一開始的話題。20世紀有兩大重大的科學發明，一個是終極的殺人武器，另一個是 救人濟世的靈藥。前者就是會讓人口數少個數10萬的原子彈，後者可以使人類的壽命平均 增加10年的抗生素。 亞歷山大‧弗萊明（Alexander Fleming，1881/08/06~1955/03/11），蘇格蘭化學家 霍華德‧弗洛里，（Howard Walter Florey, Baron Florey，1898/09/24~1968/02/21 　　　　　　　　　出生於澳大利亞的藥理學家。 恩斯特‧伯利斯‧柴恩（Ernst Boris Chain，1906/06/19~1979/08/12）是一位出生於德 　　　　　　　　　國的英國生物化學家。 弗萊明一腳踏進實驗室，望見窗子沒關，內心暗叫一聲「不好」。 話說，他在醫學院畢業後，進了當地的聖瑪麗醫院住院部，成為一位實習醫生。由於 第一次世界大戰爆發，看到後送的軍人因細菌感染而喪命，讓他難過不已。於是，決定 轉到該院的細菌部從事更深的研究，希望能對這個引起傷口潰爛，侵蝕病人生命的 葡萄球菌找出有效的解決辦法。 有玩過細菌培養的都知道，那是一項很無聊的事。將菌種放在培養皿中，然後餵它幾滴 培養液，慢慢觀察它的成長型態。好比你喝把剩下的波霸奶茶置於空氣中，裡面的珍珠 會隨著天數慢慢變大，好像在養珠一樣。 1928 年9月，這天他出了遠門，忘了把放培養皿的箱子蓋好，擱在窗台前。晚上回到家時 ，依例取出菌種觀察。正當他拿起工具時，眼睛往培養皿一瞄，才發現糗大了。果然， 看到培養皿上的菌種少了很多。可能是這是從未關好的窗子外頭，隨風飄進來一些雜質， 汙染了培養皿。他嘆了口氣，拿到垃圾桶旁，準備倒掉，重新培養。望著手上的培養皿 好一會兒，突然間，那邊緣好像有什麼綠色的東西附在上面。幸虧弗萊明眼睛特別敏銳， 在那之間，他又把培養皿重新放回到顯微鏡下，這一看，可不得了。 那一叢叢綠色的不知名菌種正吞噬著葡萄球菌，一點一點，努力地擴散勢力範圍。他 恍然大悟：「從窗外掉進來的青黴菌菌種產生了某種化學物質，分泌到培養皿裡，抑制了 細菌的生長，或許有殺菌的作用！」 為了能確定他的假設，他找來其他種類的桿菌、球菌來測試，實驗結果發現，在某種條配 比例下，幾乎可以讓這些菌種被青黴菌吃光，甚至他抽取自己的血液滴入培養皿中，也不 會對白血球產生作用，他將這個現象發表在1929年的英國實驗病理學期刊。他將純化的青 黴菌活性成分取個名字叫(盤林西林，Penicillin)，該字指的是青黴菌分泌的汁液，而非 其中真正的抗生素物質)，這個弗萊明真是個人才！ 好了，重點來了，今天如果是人體需要這樣的臨床實驗，那你總不能把盤林西林直接注射 到體內，好比你不加節制，把酒當開水喝，進到口中誰分得出是酒還是馬尿，如何提煉純 化的盤林西林就成了弗萊明眼前最需要解決的問題。 這天他到醫學院發表演說，演講台上的他滔滔不停地說明青黴菌的功用，甚至比目前所 使用的磺胺藥物還好，突然間，旁邊的一位人士舉手發問：「教授！你手上有沒有 盤林西林用於人體臨床實驗的結果呢？」只見弗萊明嬌喘一聲倒在演講台裡，嗯， 不是啦，他揮揮額頭上的汗水，結結巴巴地不知如何繼續下去。 就這樣，人們開始對盤林西林的報告不感興趣。 整整十年之後，純化的接力棒才由三位老兄的手上開始傳遞下去。1939年，恩斯特‧ 伯利斯‧柴恩（Ernst Boris Chain，1906/06/19~1979/08/12）是一位出生於德國的 英國生物化學家，他與希特利（Norman Heatley, 1911-2004）從霍華德‧弗洛里 （Howard Walter Florey, Baron Florey，1898/09/24~1968/02/21出生於澳大利亞的 藥理學家，任職於牛津大學，教授病理學）那取得了一些青黴菌的樣本，並對應著 十年前弗萊明發表的那篇文章，又開始搞起純化實驗，值得一提的是，他甚至不曉得 弗萊明是否仍然在世（這就好比我們讀十幾年前的論文時，常會認為作者已經入土多年 了）。 直到隔年冬天，他才提煉出些許的盤林西林，純度都1%不到，但他仍直接注射在白老鼠 身上(對照組注射肺炎球菌但不給予抗生素，實驗組則是有)。過幾天，實驗組的老鼠 還活蹦亂跳，但對照組的卻掛了。他算了算，要提煉出能用於人體治療的藥相當於需用 掉15000公升的培養液，這差不多是裝滿一個[載卡多]貨車的溶液。1940年八月，弗洛里 與柴恩、希特利這三個人共同發表了第一篇盤尼西林動物實驗的文章。沒多久，弗萊明 看到了，便打電話給弗洛里，要求前往參觀（他倆原本就認得，但無深交）。 該年九月二日一早，穿著正式的弗萊明從倫敦來到牛津。 弗萊明沒好氣地說：「我是來看看，你們把『我的 』盤尼西林做了些什麼事。」 明眼人一聽，就知道是先來嗆聲的，心理總是[不舒服]。 弗洛里笑著回答：「盤你老木！」 「就說我是來看看的，不要一直提人家的老木。」弗萊明反駁道 「我還盤你老木的老木！」弗洛里大吼。 當然啦，弗洛里是不會這樣講的，那只是他心中的OS，雖然如此，他仍詳細地介紹了 每項工作的細節，並送了一些純化的樣本讓弗萊明帶回去。弗萊明除了提出一些問題外 ，幾乎沒有說話，也沒有任何的道賀之詞。 返回倫敦後，弗萊明測試了牛津團隊分離的盤尼西林，發現含量比他之前所得出的都高 。該年十一月，弗萊明寫信給弗洛里，說會寄上一些高產量的青黴菌樣本供牛津使用， 並說：「只有靠貴單位的化學家同仁將其中有效成分純化，並進行合成，才能夠徹底 擊敗磺胺類藥物。」顯然，弗萊明曉得，要是沒有弗洛里團隊的努力，盤尼西林根本 難以問世。 在發展盤尼西林的頭兩年，發生了一件事，雖然證實了盤尼西林於人體應用的可行性， 但由於缺少大量生產及純化的設備及經費，常有治療中途無藥可用的窘況，只能說是 慘澹經營。 ============== 以下請愛用弗洛里(金城武 飾)發音。 --- 他，霍華德‧弗洛里，英國牛津大學病理學家。 他說，那天從病房裡走出來 病人已經死了。 ----- 『救活了沒？』一個穿著筆直西裝的男人問道，那個人沒有理會。 那個人蹲在角落，蜷縮著；這是怎麼一回事，男人心想。 男人彎了腰，直視著他：『我們去外面談談好嗎？』 那個人回頭望了下病人，眼淚一時無法宣洩哭了出來。 男人靜靜地看著那個人，像是鼓勵般地拍拍他的肩膀，那個人用顫抖的手拿著一個空 　　盒子痛哭，男人嘴裡則是囁嚅：『沒關係，至少你盡力了...』。 『這藥…太少了』 一個大男人滿臉淚水地從嘴裡擠出幾個字。 『我可以救活他的。昨天，還跟我有說有笑的，他(病人)雖然犯得了腦膜炎，甚至 一開始我們也在摸索著治療的方式，就在前幾天…我…我…』 那個人哭著說話，眼淚鼻涕直流，令人鼻酸。 『你是說，你放棄從肌肉注射盤林西林，改成直接打入病人的脊髓液中？』 他拳頭握緊，帶著些微的不滿：『你看到了嗎？原本意識不清的他，可以認人了； 燒也退了，背部也不太疼了…就只差一點點…』 『看著我的病人就這樣被死神.....』 他搖頭、他大哭：『都沒了..都沒了啊啊啊！』 身穿西裝男人仍是拍了那個人的肩頭上細聲說：『那不是你的錯。是沒配溫開水...』 那個人抬起臉，滿臉淚痕。 搖頭說：『我…我……』 為了製造更多這種新藥，加上倫敦時值第二次世界大戰之際，弗洛里帶著希特利只好轉 往美國尋求支持。在洛克斐勒基金會自然科學處處長威佛（Warren Weaver, 1894-1978） 的大力支持下，在一九四一年六月二十七日離開英國。他們除了隨身攜帶青黴菌的樣本 外，還將孢子灑在衣服上，晚一遭到任何意外遺失了行李，至少還可以從衣服上取得 菌種進行培養。 一到美國，就展開一連串的演說，從培養及分離盤尼西林講起，一路到動物實驗及 人體試驗。十天後，他與希特利就被安排前往位於芝加哥南邊小鎮匹歐里亞（Peoria） 的美國農業部研究實驗室，藉由如釀啤酒一樣的大型發酵槽，不斷地攪拌及打入空氣， 進行深槽培養，並利用玉米抽取澱粉後剩下的大量殘渣來培養青黴菌，進而提高十倍的 盤尼西林產量。 在弗洛里及希特利的鼓助下，盤尼西林在美國的產量在一九四三年六月時，月產量已達 四億多單位，足以治療170位病人；一九四四年六月盟軍登陸諾曼地時，則達一千億單位 ，可治療4萬名病人。到一九四五年六月，月產量更高達六千四百多億單位；其價格也從 每百萬單位400美元降至6美元。 弗萊明、柴恩和弗洛里三人在1945年獲得了諾貝爾生物及醫學獎。 Ps. 事實上，由於二次世界大戰，諾貝爾獎停了三年。一九四四年，有風聲傳出該獎 即將恢復，並準備頒給盤尼西林的發現，同時得獎者只有弗萊明一人，肇因於戰時資訊 不流通，負責給獎的瑞典卡洛林斯卡學院並不清楚來龍去脈。最後美國的學界及時提供 了正確的資訊，強調牛津團隊的貢獻，結果該年以及回溯前一年的生理醫學獎，先頒給 了神經傳導及維生素K的研究；再一年，才頒給盤尼西林的發現。最後公佈的得獎安排， 固然是比單給弗萊明一人來得合理，但也還遺漏了貢獻不比錢恩少的希特利，造成 另一種遺憾。 以目前的眼光來看，培養青黴菌是個C/P值很低的工作。只要決定出盤尼西林的化學結構 ，人工合成將可能解決量產的問題；但問題來了，盤尼西林的分子量雖不大，但結構 卻不單純，這個構想仍是失敗。直到1945年，牛津大學化學家霍奇金（Dorothy C. Hodgkin, 1910-1994）以X光晶體攝影證實了由亞伯拉罕（Edward Abraham, 1913-1999） 及柴恩提出了盤尼西林的核心構造是三個碳及一個氮組成的內醯胺結構。 (一九六四年，霍奇金以解開眾多大分子結構而獲頒諾貝爾化學獎。) 　最後，我們來講一個比較現實的問題。這天與柴恩與弗洛里正爭執著。 弗洛里：「我以為，知識是由全人類所共享，盤林西林的研究成果應該也是如此。」 柴 恩：「或許這想法不錯，但你不認為申請專利才是王道嗎？」 弗洛里：「自德國出生的你都是這麼務實嗎？」 柴 恩：「很抱歉，我只是相信眼前的事…。」 弗洛里：「是這樣嗎？其實，我不相信專利這東西。」 柴恩不解地問：「那你信什麼？」 我說，我姓弗，「猴」塞雷的弗，牛腩弗的弗，牛津大學扛霸子。 就這樣，只要有人因專利而得利，友情與科學也是敵不過商業利益的侵蝕，更擋不住 現實的殘酷。當初，盤尼西林在美國量產成功，馬上申請了專利；但是到後來，連英國 這個研究尼西林的始祖，也必須向美國藥廠購買專利，真是有股淡淡的哀傷。 以上，感謝金城武友情客串。 希望大家在使抗生素的同時，也要注意它的抗藥性的問題，更別忘了這段辛苦的製藥 八卦（南方大夫～抱歉了...）。 參考 & 改編自 1.科學五千年(8) 2.數理化通俗演義(科學發明演義)(下) -- 對流血一週仍然不死的生物千萬不能大意……。 --

※ 發信站: 批踢踢實業坊(ptt.cc) ◆ From: 203.66.222.12 ※ hatako:轉錄至某隱形看板 10/19 20:46 ※ 編輯: jfsu 來自: 219.84.253.212 (10/19 22:48) ※ dais:轉錄至某隱形看板 10/20 01:45 ※ NoPTT:轉錄至看板 specialman 10/20 08:39 ※ atpx48691:轉錄至某隱形看板 10/20 14:02