非理性決策的誕生:從不受歡迎的乳癌防治藥物說起 一、 防治乳癌之星的誕生 2010年4月19日，美國首都華盛頓，幾位科學家在美國癌症協會(AACR, American Associa- tion for Cancer Research)的第101屆年會上報告了對兩種可以大大減低乳腺癌高危人群 發病機會的預防性藥物——雷洛昔芬（raloxifene）和他莫西芬（tamoxifen）的最新研究 結果。雷洛昔芬與他莫昔芬都是所謂的選擇性雌激素受體調節劑(SERMs, selective estr- ogen receptor modulators)。雌激素能幫助癌細胞的生長，而這些調節劑起到了干擾雌激 素此項功能的作用。 http://songshuhui.net/wp-content/uploads/2010/06/01tamoxifen.png 美國國家癌症中心（NCI）資助了對這兩個寄予厚望的藥物的研究，專案簡稱為STAR （ Study of Raloxifene and Tamoxifen ），在NCI的網頁上可以找到這項研究的相關資料 （http://www.cancer.gov/newscenter/STARresultsQandA）。 在將近兩萬高危人群中長達七年的追蹤研究顯示，連續五年服用這兩種藥物可以將這五年 間的乳癌實際發病率減輕到預期發病率的二分之一。[1]而即使在停止服用任何藥物後的兩 年後，曾經服用他莫西芬的人群依然保持著比預期低50%的乳癌發病率，之前服用雷洛昔芬 的人群則在停藥後稍有反彈，由降低50%上升到降低38%——不過這個數字依然令人鼓舞， 而且考慮到雷洛昔芬比起他莫昔芬副作用更為輕微，它較少引發血栓、白內障，尤其是較 低機率引起子宮內膜癌， 因此雷洛昔芬依然不失為一個很好的選擇。 德州大學安德森癌症研究中心的乳癌內科主任（chair of breast medical oncology at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center in Houston），Gabriel Hortobagyi博士對這兩種藥物的評價是『毫無疑問的有效』。他並且認為，『比它們更有 效的只有雙側乳房切除術了』。 二、 不受歡迎的明星藥物 但有件事令科學家們百思不得其解。這種效果良好的預防療法並不複雜——只是一天一片 小藥丸；費用相較而言也不算高昂——五年的藥物總體花費大約是8500美元，比起一名乳 癌患者化療花費只是個零頭。那麼為什麼這種療法的推廣還是一直陷入瓶頸？美國數以萬 計的乳癌高危人群中只有極小一部分同意開始服用這些藥物。 對他莫昔芬所遭的冷遇的一種解釋是，人們對它的好處瞭解得不夠多。奧克斯納衛生系統 的腫瘤學主任Jay Brooks就這樣說，『我覺得專業醫療人員沒能充分與病患交流，導致她 們不瞭解服用這種藥物能降低她們罹患乳癌的風險。』 公認的“他莫昔芬之父”，來自喬治敦大學的科學家V. Craig Jordan也如此認為，『對 他莫昔芬的負面宣傳太多，而關於它的好消息卻很少流傳。』[2] 德州大學安德森癌症研究中心的Hortobagyi博士也談起過他所認為的幾條令他莫昔芬不受 歡迎的原因，『第一就是對副作用的誤解，報導說他莫昔芬令罹患子宮內膜癌的幾率升高 三倍，但其實受此影響的病人總數是極其微小的』，『其次就是實驗資料不為人知』。因 此，『有辦法能對你有所幫助』這條資訊未能在乳癌高危人群中充分傳播。 至於雷洛昔芬，Hortobagyi博士認為，因為它也被用於治療骨質疏鬆症，結果在宣傳時， 兩種功能常被混淆在一起介紹，引起了公眾的迷惑。同時，市面上還出現了預防骨質疏鬆 的強力競爭者——雙磷酸鹽藥物。而雷洛昔芬的製造廠家禮來制藥公司(Eli Lily)，比起 雙磷酸鹽藥物的製造廠家來，似乎沒有投入足夠的資源來拓展雷洛昔芬的市場。[3] 綜合幾位科學家的觀點，他們顯然覺得，倘若我們深入而徹底地在公眾間宣傳他莫昔芬的 療效，就必然能帶來公眾對這種預防乳癌藥物的認可。 三、拒絕配合的目標人群 有個研究結果卻很可能會給這些懷抱著樂觀期待的科學家當頭一盆涼水。2010年2月，《 乳癌研究與治療（Breast Cancer Research and Treatment）》期刊上發表了一篇題為《 女性對是否採用他莫昔芬預防乳癌的決定：在針對性的決定協助之後的反應》[4]的文章 ，這篇文章主要總結了 密西根大學的研究者與美國的兩個健康服務機構聯合做的一項調 查實驗結果。研究者招募到了總計632名乳癌高危人群，根據她們的家族史以及自身健康 史預測，她們五年內患乳癌的幾率從1.7%到最高17.3%，平均為2.56%。隨後，研究者首先 通過問卷來調查她們對他莫昔芬的瞭解程度與態度，接著根據她們的個人情況，針對性地 協助她們釋疑解難。在確保每一位參與者都充分瞭解他莫昔芬帶來的好處以及副作用的風 險後，僅有29%的參與者表示她們將來會與自己的醫生討論他莫昔芬這個選項，而表示自己 願意服用他莫昔芬的則更少，僅僅占全部參與者的6%。 為什麼在被充分告知他莫昔芬的資訊之後，參與者的反映如此冷淡呢？主要原因就在於她 們對他莫昔芬的副作用深感不安，而且覺得他莫昔芬帶來的好處不足以抵消服用的風險。 四、 風險與收益，非理性的選擇 科學家們的想法很簡單，以他莫昔芬為例，假設一名女性原本五年內的乳癌罹患率是2%， 服用他莫昔芬將把這個幾率降低到1%，同時增加大約0.2%的子宮癌罹患率，同時帶來幾率 微小但可能發生的白內障血栓等疾病。簡單的計算就可以知道，綜合起來，服用藥物的結 果令這名女性癌症罹患率下降了0.8%。癌症是極可能危及生命的一種疾病，其他副作用不 但發生幾率很小，而且相比癌症，它們造成的不便簡直不值一提。理性考量起來，人們理 應盡力採取一切手段減少自己罹患癌症的可能。 問題就壞在“理性考量”這四個關鍵字上。 科學家們那長期泡在各種數位比較中的慣於線性思考的大腦讓他們遠離了普羅大眾的思考 模式，現實中的大眾，幾乎每時每刻都在做出一個個非理性的抉擇。 這些年在傳統經濟學之外興起了一門比較有趣的新學科——行為金融學。主要研究感情因 素、心理活動對人的經濟活動的影響。傳統的經濟學把人的行為假定成符合理性預期（ rational expectation），但前諾貝爾經濟學獎得主Herbert Simon卻發現了這麼一條看 似稀鬆平常的真理：人類不可能完全依照理性行動。當遇到難題時，很少人能直截了當地 按照線性方式提出解決方法。大部分人都迷 失在一大堆相關事實與資訊裏，一旦達到自 己理解的極限後很快放棄思索，最終依據自己的直覺做出決定。[5] 那麼我們的直覺是怎樣判斷的呢？認知心理學家Kahneman和Tversky曾經畫過一幅圖，就 是所謂的決策權數函數(decision weighting function)，又被稱為價值函數。 http://songshuhui.net/wp-content/uploads/2010/06/02%E4%BB%B7%E5%80%BC%E5%87%BD %E6%95%B0.jpg ( http://0rz.tw/qQClB ) 這種價值函數的圖形有三個特點：參照依賴(Reference Dependence)、損失規避(Loss Aversion)和敏感度遞減(Diminishing Sensitivity)。其中損失規避這一條，體現在圖形 上時，就表現為價值函數在收益象限是凹曲線，在損失那個象限則是凸曲線。這意味著同 樣的改變， 人們對損失敏感得多，而對收益相對而言則更為“麻木不仁”一些。 Kahneman和Tversky認為，如果一個事件由多個元素組成，那麼人們不會先把各個元素綜 合起來作為一個整體考慮收益損失。符合一般人直覺的做法是，分別權衡各個元素帶來的 收益損失，然後把最後的各項收益損失相加，再作出決定。值得一提的是，Kahneman在這 一大方向上的一系列研究也讓他在2002年獲得了諾貝爾獎。 http://songshuhui.net/wp-content/uploads/2010/06/03%E4%B9%B3%E7%99%8C%E4%BB%B7 %E5%80%BC%E5%87%BD%E6%95%B0.jpg ( http://0rz.tw/vuL33 ) 在他莫昔芬這個例子中，假如人們根據這個藥物的整體效果來考慮收益，那麼考慮到服用 他莫昔芬的綜合結果是讓罹患絕症風險降低，總收益為正，價值函數會落在收益的區間（ 綠線標注之處），人們會傾向於願意服用。 但是，大部分人會把他莫昔芬的效果與副作用分開來考慮，這時候就傾向於低估降低乳癌 風險的收益（紅線處），而高估升高子宮癌風險這一副作用帶來的損失（藍線處），最後 把兩項收益與損失一加，感覺上覺得得不償失，結果傾向於不服用。 五、風險厭惡是有生理原因的嗎？ 經濟學家能觀察到公眾的行為特徵，但卻沒法子解釋為什麼公眾會出現這樣的行為特徵。 他們告訴我們，我們對損失比對絕對值一樣的收益要在意得多；卻沒法告訴我們，究竟是 什麼造成了我們這種敏感度的不平均變化？ 那些拒絕他莫昔芬的高風險人群，難道研究者沒有和她們解釋清楚服用這種藥總體是利大 於弊嗎？並非如此。但即使理性上知道是有好處的事情，有時候做起來還是『知易行難』 。對此我們通常會簡單地歸咎於自己的感性戰勝了理性。那麼現在問題來了：究竟情感是 個什麼東西？它又是怎麼產生的？為什麼情感要妨礙我們做對自己有利的事呢？ 這些問題曾被古往今來的無數人從各個角度一再探討，角度比較新穎的一次探索發生在 2005年，普林斯頓的經濟學家Cohen決定採用神經學手段來研究這些問題[6]，他期待通過 掃描進行決策時的人大腦活動狀況，逐步展現人類作出非理性決策的全過程細節。主要技 術是用正電子發射x線斷層掃描（PET scanning）以及功能性磁共振成像掃描（fMRI）技術 來觀察腦部的活動。尤其是fMRI技術，因為它可以在不需注射任何藥劑的情況下觀察大腦 局部血氧濃度的變化，故此近年來此項技術的應用尤為廣泛。但需要注意的是，fMRI的研 究結果只能說明腦部某個區域的活動與某種行為反應之間存在著關聯性—— 正相關或者負 相關——這種關聯性本身還不足以作為因果關係的判斷。 Cohen做了一個被稱為『最後通牒博弈（Ultimatum Game）』的實驗。實驗中兩人一組，每 組被給予一筆款項來分配，其中一個人是提案者，負責提出分配方案，另一個人則是決定 者，負責決定是否接受提案者的方案。假如決定者同意，那麼就照此方案進行分配；假如 決定者反對，那麼提案者和決定者兩個人就都什麼也得不到。 理性分析的話，只要提案中給了那個決定者一點點錢，他就應該同意。畢竟，一點總比沒 有強。但實驗中，如果決定者被分配的部分低於20%，大部分的人都選擇拒絕，寧可兩人全 都一無所獲。為了排除這樣的決定是因為那些錢太少而吸引力不夠的緣故，研究者逐漸升 高了測試所用的總款項。結果發現當決定者覺得自己受到不公平對待時，有時甚至連高達 決定者一個月收入的款項也被放棄了。 這種拒絕的產生很可能是受到情感的驅動：也許是對於不公平分配方案感到的憤怒，也許 是想到能懲罰試圖佔便宜的另一方——畢竟那一方也同樣一無所獲——帶來的喜悅。 無論如何，重要的是研究者發現了在此決策過程中相當活躍的兩個腦部區域，一個是大腦 前額葉皮層（prefrontal cortex），一個則是腦島葉（Insula）。 六、我們那堆砌而成的大腦 目前被主流學界廣泛接受的觀點是這樣，我們的大腦與其說是一個密不可分的整體，不如 說是由一個個模組組合而成的一個聯邦。大腦從內到外的各部分基本上是按照進化先後順 序排列的，內部的是較為原始而古老的部分，外部的則是更晚才進化出的較為複雜的模組 。大腦各個模組相對獨立地各自為政，做出自己的決策之後才開始彼此溝通，因此常常出 現多個模組面對同一個問題做出不同決策的狀況。而我們最終的決定與行動則取決於各個 模組間溝通（或說打架）之後的最終結果，哪個模組取得了最大的話語權，我們就聽哪個 模組的。 http://songshuhui.net/wp-content/uploads/2010/06/04Gray717-emphasizing-insula. png ( http://0rz.tw/7eNZ1 ) 在Cohen的實驗裏活躍的大腦前額皮層就位處於大腦最前端，屬於比較靠後才進化的部分 。大腦皮層與自我控制以及推理預期相關，當我們需要評估未來的收益時，大腦皮層就會 活躍起來。而腦島葉則縮在大腦兩側較靠裏的位置，是更早之前就存在的部分。這張大腦 剖面圖上綠色部分就是腦島葉。腦島葉與我們的情感聯繫得較為緊密。當人們產生反感或 是痛苦這類負面感受時，腦島葉的活動就比較活躍。 Cohen的實驗顯示，當腦島葉的活動活躍程度超過大腦前額葉皮層時，分配方案更多地被 拒絕了，顯示出這個拒絕決定中帶著強烈的情感反應。 我們很容易就可以看出拒絕這個決策的不理性所在：它放棄了唾手可得的利益，看起來也 不能帶來明顯的遠期收益。但是，為什麼形成這種決策的機制會在我們的腦裏保留下來呢 ？ 一種推測是這樣的，在遠古時期，大部分人都只與自己身邊的一個小圈子打交道，因此當 時的人與同一個人重複打交道的幾率很高。假如一個人在面臨不公平待遇時會立即顯示出 強烈的負面情緒反彈，那麼就會迫使與他打交道的人從長期考慮，儘量公平地對待他。 也就是說，這種情感反應有助於一個人在古代那種狹小的社交生活圈裏得到更多的好處， 從而生活得更好。但在當今世界環境下，我們有更為廣闊的交際圈，與一個人的打交道機 會可能僅此一次，假如不抓住這個機會為自己謀求最大利益，就變成了一種不理性的行為 。 經濟學家們最後得出結論，決策的理性與否，與你大腦中的前額葉皮層以及腦島葉的活動 量密切相關。而經濟學理想模型中的那種真正理性的人，就是大腦中只有前額葉皮層，沒 有腦島葉的人。[7] 在我們的大腦中，前額葉皮層也不是完美無缺的終極武器，它這個負責高等認知能力（ higher cognitive faculties）的模組是有局限性的。最大的局限就在於它一次只能處理 一項主要任務。於是，當出現多工並行的需要時，另一些大腦內部更為古老的模組就會參 合進來幫忙。包括腦島葉在內的這些古老模組與我們的情感活動緊密相關。它們曾在漫長 的進化過程中給我們提供了很高的適應性，但因為近幾百年來我們生存環境的急劇變化， 古老年代的最優適應反而變成了當今情境下的不適應。 今天，我們的腦內同時有著兩套並行的機制：一套與我們的情感喚起相關，它可以對突發 事件做出自發而模式化的快速反應，但是這種反應因為只有幾種有限的預設模式而缺少彈 性。另一套則反應比較遲緩，也不能同時對多個事件做出反應，但卻有著較好的靈活性因 而可以適應更多的複雜狀況。 一邊是快速與有限的反射，一邊是遲緩但普適的反應。通常，當我們遇到某一難題時，第 一套機制將立即給出直覺性的回應，第二套機制隨後審視並試圖修改第一套機制給出的答 案。這兩套機制彼此競爭後達到的平衡結果決定了我們的最後行動。 繞得有點遠了，還是讓我們回到最初的那兩種藥物上來吧。我一直在思考怎樣能幫助那些 迷惑不解的他莫昔芬研究者推廣他們的明星藥物。也許在關於他莫昔芬的療效介紹之後， 再多加一段關於我們的非理性大腦的介紹能稍稍改善這種狀況？或許當我們真正意識到我 們的非理性的那一刻，才是我們的理性在腦內奪回控制權的開始。 參考資料： [1]. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, Bevers TB, Fehrenbacher L, Pajon ER, Wade JL 3rd, Robidoux A, Margolese RG, James J, Runowicz CD, Ganz PA, Reis SE, McCaskill-Stevens W, Ford LG, Jordan VC, Wolmark N; for the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing Breast Cancer. Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010 May 6. [2]http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=113243 [3]http://www.medscape.com/viewarticle/720563 [4] Fagerlin A, Zikmund-Fisher BJ, Nair V, Derry HA, McClure JB, Greene S, Stark A, Hensley Alford S, Lantz P, Hayes DF, Wiese C, Claud Zweig S, Pitsch R, Jankovic A, Ubel PA. Women’s decisions regarding tamoxifen for breast cancer prevention: responses to a tailored decision aid .Breast Cancer Res Treat. 2010 Feb;119(3):613-20. [5]Robert Frank《牛奶可樂經濟學2》 [6]Cohen, J.D. 2005. The vulcanization of the human brain. Journal of Economic Perspectives 19(4):3-24. [7]戴安娜。科伊爾《高尚的經濟學》 -- 原始網址： http://songshuhui.net/archives/39195.html (簡體) 修正一點，PET一般我們會說是釋放Gamma射線，而不會說X射線，雖然以能量來說，兩者 差不多，Gamma要更寬一些。 最大的局限就在於它一次只能處理一項主要任務。於是，當出現多工並行的需要時 ，另一些大腦內部更為古老的模組就會參合進來幫忙。 至於這段我覺得倒不是平行分工的需要，而是古老模組，也就是limbic system，會幫助我 們更快得做更有利的判斷。畢竟，limbic system被稱為social brain阿。 --

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