※ 引述《buteo (找尋人與人的鍵結)》之銘言： : ※ 引述《chxx (忍一時風平浪靜!!￾ NＩ》之銘言： : : 最近小弟開始做med chem : : 由於大學時沒修過相關的課 : : 所以開始惡補了一些知識 : : 在此請教在這個領域專精的板友們 : : 我的化合物在水中的溶解度測出來都小於1uM : : 所以我想要增加他的親水性 : : 我用chemdraw來算(或者預測)現在這個分子的logP 和ClogP : : 分別是3.46和5.26 : : 根據定義 logP 愈低，親水性就愈好 : : 所以我應該加一些極性的取代基 : : 想請問這個想法是不是錯誤的 : : logP是愈低愈好嗎 : : 或者說有沒有一個guildline說一個好的藥logP要在某個範圍呢? : : 謝謝指教 : 我以前做進階現代生物學報告找的資料 : 化合物姑且不論其生物活性大小，至少必須要有相當的溶解性、細胞膜的穿透性，才有資 : 格作為藥的候選人。因此有「The Rule of 5」(因為篩選條件都是5的倍數而得此名)來做 : 基本的篩選： : 1. 分子量≦500 : 2. 親油性 ClogP≦5 (logP是正辛醇/水的分配常數) : 3. 氫鍵給予者≦5 : 4. 氫鍵接受者≦10 : 參考書籍: Combinatorial Chemistry and Molecular Diversity in Drug Discovery; : edited by Eric M. Gordon and James F. Kerwin, JR; published by WILEY-LISS; 1998 : 俊毅Bird Man 順水推舟一下~ 版主寫得是 Lipinski 的 rule of 5; 目前藥物設計大概脫不了這個範疇; CombiChem 的後繼者 Fragment-based design, 則出現另一個 rule of 3; 有興趣的 google 上面就有~ 回到原po的問題; 這個問題大致分成兩個層面, 第一個層面是化合物特性的 問題 (physicalchemical properties); 另一個層面則是這些特性為什麼重要。 以脂溶性 (LogP) 而言, 需要高的 LogP 才容易穿透細胞膜; 以口服藥物而言， 發揮藥效的第一步是先要有良好的吸收；吸收來自於穿透小腸壁，穿透小腸壁 細胞的細胞膜是首要任務，所以需要高的 LogP。但是 LogP 太高則水溶解性 很差，穿透小腸進入血管之後會沉積下來~ 所以 LogP 也不能太高~ (*1) 影響一個化合物在活體內的療效, 需要 PD (藥效學) 與 PK (藥物動力學) 的 綜合考量；有一個觀念: Drug-likeness; 就是以化學的觀點, 從藥物設計的 觀點嘗試去摸索/推測 這些必要的化合物的物理化學性質。 Christopher A. Lipinski, 就是提出 Lipinski's rule of 5 的人, 他之前 在 Pfizer 的時候做了相當多的關於化合物分子間作用力，以及化合物結構 與活體內效用的相關研究。可以以他的名字去找找看相關的文獻。 另外兩篇最近看到的文章: 1. E.H. Kerns and L. Di. Pharmaceutical Profiling in drug discovery 出處: Drug Discovery Today, 2003, Vol.8, pp. 316-323. 2. G.M. Keseru and G.M. Makara. The Influence of lead discovery strategies on the properties of drug candidate. 出處: Nature Review Drug Discovery, 2009, Vol.8, pp. 203-212. 第一篇簡要但完整的介紹了任何一個化合物要在體內發療效，所必須要考量 的面向。第二篇則是整理了在 HTS 技術之前與之後新藥開發策略的不同， 會讓 hit/lead/candidate 的物理化學性質有很大的差異。這兩篇都有提到 原 po 所想要知道的，一般藥物設計所"希望達到的"一些物理化學性質； 在第二篇更精確的訂出他的 LogP 最理想的區間。 參考書目: 1. Patrick; An Introduction to Medicinal Chemistry; 第 n 版~ 2. C.G. Wermuth: The practice of medicinal chemistry (現在出到第三版) 這兩本都是很經典的 Med Chem 教科書。很多資料或概念裡面都有~ 希望 對原 po 有幫助。 ========================================= (*1) Lipinski rule of 5; 在他的原始論文 (Adv. Drug Deliv. Rev. 1997) 當中有提到過, 在他統計出這個規則之時，有些種類的化合物是被排除 在外的。而在最近藥物動力學的研究則指出，越來越多已知化合物其實 是透過 active transport (transporter) 來穿越身體的不同 compartment. (for ex. intestine <=> blood; blood <=> tissue). 所以 Lipinski 的 rule 是一個方向，但是不是絕對的 answer. Ref: P.D. Dobson and D.B. Kell. Carrier-mediated cellular uptake of pharmaceutical drugs: an exception or the rule? 出處: Nature Review Drug Discovery, 2008, Vol.7 pp.205-220. --

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