之前許多前輩給我Buchwald-Hartwig coupling的建議 其中j大的推文就是我最後的問題所在 問題不是出在我選的Pd來源.ligand.鹼.solvent.... 而是出在我的起始物 orz 這個結果是我原先完全意想不到的 所以在底下分享峰迴路轉的找碴過程 也算是結果回報 ^^" ------------------------------------------------------------------------------ 首先我起始物的合成是利用Skraup Reaction 這是合成quinoline很古老的反應 我選用NaI 在濃硫酸作用下可生成I2當作氧化劑 http://en.wikipedia.org/wiki/Skraup_reaction NH2 Br │ Br │ N ／＼／ 1.5eq NaI ／＼／ \ │○│ + glycerol ----------> │○│○│ 　＼／ H2SO4 ／＼／＼／ │ 140度C 1hr 反應後加入Na2CO3中和 Na2S2O3除去I2 再用CH2Cl2萃取後減壓蒸餾 靜置可以得到黃色結晶固體 產物鑑定: 1H NMR 純度>97% 剩下一點點debromination的產物 Mass 只看得到產物和一點點debromination的訊號 符合1H NMR的結果 熔點 47.5度~49.2度 也接近1950年論文的值(50~52度) 各種鑑定都指向我的8-bromo-6-methylquinoline已經相當純了 而少許的debromination產物(6-methylquinoline) 預計不會對coupling有很大影響 就準備進行下一步 ------------------------------------------------------------------------------ │ ／＼ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　│○│ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ＼／　　　 │ Br NH2 NH │ N │ │ N ／＼／ \ 　／＼ Pd(OAc)2 or Pd2dba3 ／＼／ \ │○│○│ + │○│ ----------------------> │○│○│ ／＼／＼／　 　＼／ BINAP or DPPF ／＼／＼／ │ sodium tert-pentoxide toluene 120度C 12~24hr 上面則是我要試的coupling 我有找到幾篇相關文獻 包括最近OM 2010, 1916-1923有非常接近的化合物合成 想說這應該不是個難題 但是Pd鹽類試了不管是Pd(OAc)2或是Pd2dba3 ligand試了BINAP或是DPPF 也試了premix Pd和ligand 完全看不到任何產物的訊號 相當詭異 因為一般coupling反應若不是選用最佳化的條件 至少也會看到些許的conversion 而我的測試完全是不動如山 我也做了實驗室的model reaction 是OK的 代表不是我技術的問題 老闆給的建議像板上的前輩講的 換ligand例如P(tBu)3試看看 我也想找bite angle更大的bidentate ligand 例如Xantphos 不過讀了Buchwald比較ligand的論文 BINAP和DPPF是coupling中scope最廣.最有活性的ligand 如果連這樣的ligand所得到的conversion都是0 我實在沒有信心換組合會有多起色... ------------------------------------------------------------------------------ 轉機: 25mol%Pd(OAc)2 + BINAP會work (反正是微量實驗就撩下去) 就像j大推文講的 只好回過頭去檢視我認為已經很純的起始物 試著做再結晶 把黃色結晶溶於乙醇時 發現會有少許沒辦法溶完全 我需要再加更多的乙醇並沸騰才能溶掉 冰浴冷卻後析出淡黃色的結晶 但是析出量與我溶的量相比少了很多 結晶鑑定: 嘗試溶少許結晶在CDCl3中 發現溶解度不佳 測 1H NMR結果: nothing!! 除了CHCl3和水的訊號外甚麼都沒有 同時我也把我的compound放到熔點測定儀去測 已經超過70度都還不熔 線索指向這個物質可能是無機鹽類... 所以NMR測不到訊號 熔點也高 但是怎麼想也想不到有甚麼鹽類是可以蒸餾蒸得出來的 和學姐討論 學姐問我有查過S8的熔點嗎? 我才驚覺有硫的可能性 最後測熔點的結果113.5~117.4度 也和硫熔點文獻值115.2度相符 真相大白: 硫雖然在常壓下沸點很高(一大氣壓下445度) 不過在抽真空又高溫(200度)下也會蒸出 而硫是眾所皆知毒化金屬的兇手 和Pd反應就死路一條 ------------------------------------------------------------------------------- 解決之道: 我目前在還沒有新合一批起始物以前 就先把起始物全用冰乙醇溶掉過濾再抽乾 (硫對冰乙醇的溶解度非常差) 我已經重下了一鍋200mg scale用2.5mol%Pd(OAc)2/BINAP的反應 12hr後已全部變成我所要的產物 Pd用量一口氣減為1/10 之後我會再試更低的Pd用量 至少就現階段2.5mol%算是可接受的量了 問題: 硫是怎麼來的? 這個問題在鑒定出硫以前我也沒想到 正常Na2S2O3還原I2的反應是: 2 S2O3 2- + I2 --> 2 I- + S4O6 2- 我quench反應的方式是把酸滴入Na2CO3+ Na2S2O3混合的水溶液 但在尚未完全中和反應前 S2O3 2-在酸性環境下會分解成S和SO2 2 H+ + S2O3 2- --> S + SO2 + H2O 我想下次等到調至鹼性後再加入Na2S2O3便可以解決這個問題 俊毅Bird Man --

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